ASH 2011 – Respuestas hematológicas en pacientes con anemia aplásica tratados con deferasirox: análisis post-hoc del estudio EPIC
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ASH 2011 – Respuestas hematológicas en pacientes con anemia aplásica tratados con deferasirox: análisis post-hoc del estudio EPIC

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12 Agosto

En diciembre de 2011, la American Society of Hematology (ASH) celebró su encuentro anual en la ciudad de San Diego. En una de las exposiciones se dieron a conocer las respuestas hematológicas de los pacientes con anemia aplásica (AA) tratados con deferasirox en el marco del estudio EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition).

Aunque están surgiendo informes sobre las mejorías hematológicas asociadas con la terapia de quelación de hierro en pacientes con síndromes mielodisplásicos (1) (2), hay sólo pocos estudios de caso que informan tales mejorías en los pacientes con anemia aplásica. (3) (4) (5) El estudio de 1 año EPIC ( Evaluation of Patients’ Iron Chelation ) enroló 116 pacientes con anemia aplásica dependientes de transfusiones con sobrecarga de hierro (6) (7) y demostró una reducción significativa y clínicamente relevante en la sobrecarga de hierro acorde a lo evaluado mediante la ferritina sérica, la que se correlacionó con una reducción en la alanina aminotransferasa sérica (ALT).

Como la sobrecarga de hierro también tiene un efecto supresor sobre los progenitores eritroides, (8) y podría aumentar la necesidad de transfusiones, (9) es interesante evaluar las respuestas hematológicas en los pacientes con anemia aplásica tratados con deferasirox en el estudio EPIC.

El objetivo de este trabajo fue evaluar la asociación entre el tratamiento con deferasirox y los cambios en los parámetros hematológicos en pacientes con anemia aplásica con sobrecarga de hierro dependiente de transfusiones.

Se enrolaron pacientes masculinos o femeninos con anemia aplásica (mayor o igual a 2 años de edad) y sobrecarga de hierro transfusional (demostrado por niveles séricos de ferritina mayor o igual a 1000 ng/mL, o mayor que 1000 ng/mL pero con un antecedente de transfusiones múltiples [menor que 20 transfusiones o menor que 100 mL/kg de glóbulos rojos], y una concentración de hierro en el hígado de menor que 2 mg Fe/g peso seco confirmado por imagen por resonancia magnética R2). Se excluyeron los pacientes con expectativa de vida mayor que 1 año y niveles de ALT menor que 300 U/L o creatinina sérica por encima del límite superior de normalidad, o un antecedente de síndrome nefrótico.

EPIC fue un estudio prospectivo, multicéntrico, abierto de 1 año llevado a cabo por 136 investigadores en 23 países. La dosis inicial recomendada de deferasirox fue 20 mg/kg/ día para los pacientes que recibían aproximadamente 2-4 unidades/mes (7-14 ml/kg/mes) de concentrado de glóbulos rojos. Se podía considerar una dosis inicial de 30 mg/ kg/día para los pacientes que recibían transfusiones más frecuentes, mientras que para aquellos con transfusiones menos frecuentes podía ser de 10 mg/kg/día. Se permitieron ajustes de las dosis especificados en el protocolo de 5 mg a 10 mg/kg/día (en el rango de 0-40 mg/kg/día) en base a las tendencias de ferritina sérica y la evaluación continua de los marcadores de seguridad.

EPIC fue un estudio prospectivo, multicéntrico, abierto de 1 año llevado a cabo por 136 investigadores en 23 países. La dosis inicial recomendada de deferasirox fue 20 mg/kg/día para los pacientes que recibían aproximadamente 2-4 unidades/mes (7-14 ml/kg/mes) de concentrado de glóbulos rojos. Se podía considerar una dosis inicial de 30 mg/ kg/día para los pacientes que recibían transfusiones más frecuentes, mientras que para aquellos con transfusiones menos frecuentes podía ser de 10 mg/kg/día. Se permitieron ajustes de las dosis especificados en el protocolo de 5 mg a 10 mg/kg/día (en el rango de 0-40 mg/kg/día) en base a las tendencias de ferritina sérica y la evaluación continua de los marcadores de seguridad.

Las respuestas de hemoglobina, plaquetas y neutrófilos se evaluaron para los pacientes con anemia aplásica severa y no severa de acuerdo con los criterios propuestos por Camitta.

Los cambios en la ferritina sérica desde el basal al fin del estudio se evaluaron para los respondedores hematológicos y no respondedores. Las transfusiones se registraron durante el estudio y se evaluaron los recuentos sanguíneos pretransfusión.

De los 116 pacientes con sobrecarga de hierro y anemia aplásica enrolados en el estudio EPIC, 72 fueron evaluables para respuesta hematológica de acuerdo con los criterios del Reino Unido; nueve (12.5%) y 63 (87.5%) se consideraron con anemia aplásica severa y no severa, respectivamente.

Cuarenta y ocho (66.6%) pacientes recibieron al menos un tratamiento inmunosupresor concomitante; se observó respuesta hematológica en 19/48 (39.6%) de estos pacientes.

En general, 37 pacientes (51.4%) no tenían una respuesta hematológica. La media del número de sesiones de transfusión en al año previo al inicio del estudio fue considerablemente más alto en los no respondedores comparado con los respondedores hematológicos. La tasa de compleción fue del 87.5% en los respondedores sin tratamiento inmunosupresor concomitante y 89.5% en los respondedores con tratamiento inmunosupresor concomitante. En todos los no respondedores, la tasa de compleción fue del 62.2%.

Como el tratamiento inmunosupresor puede influir la respuesta hematológica, los análisis se centraron en los pacientes que recibieron deferasirox sin tratamiento inmunosupresor. Veinticuatro pacientes (2 con anemia aplásica severa y 22 con anemia aplásica no severa) recibieron deferasirox sin tratamiento inmunosupresor concomitante. Todos los análisis subsiguientes presentados corresponden a los pacientes tratados con deferasirox sin tratamiento inmunosupresor concomitante.

Para los 13 pacientes con “sólo independencia transfusional”, ocho pacientes no recibieron ninguna transfusión durante el estudio. La media de la dosis de deferasirox recibida en estos respondedores fue 18.3 ± 4.3 mg/ kg/día (mediana de la exposición a deferasirox 367 [rango 320-394] días).

Se observaron mayores disminuciones en la ferritina sérica en los respondedores hematológicos comparados con Sin embargo, la mediana de los niveles basales de ferritina sérica fueron levemente inferiores entre los respondedores comparado con los no respondedores (3537 vs 3830 ng/mL, respectivamente).

El tratamiento con deferasirox por 1 año en pacientes con anemia aplásica está asociado con mejorías en los parámetros hematológicos además de reducir la carga de hierro. La respuesta hematológica observada en todos los casos de acuerdo con los criterios de Camitta incluyeron el desarrollo de independencia transfusional, con sólo dos pacientes con respuesta plaquetaria/de hemoglobina adicional.

El mecanismo exacto mediante el cual el tratamiento con deferasirox conduce a respuestas hematológicas sigue sin determinarse. Una hipótesis posible es que deferasirox facilita la liberación de hierro de los sitios de almacenamiento y su distribución a los tejidos hematopoyéticos; una reducción de las reservas de hierro puede sobrerregular la respuesta de eritropoyetina que provoca el aumento en la hemoglobina.(10) Otra posibilidad es que la quelación de deferasirox disminuye la generación de especies reactivas de oxígeno en el microambiente de la médula, lo que conduce a una mayor estabilidad genómica, como ha sido sugerido para los síndromes mielodisplásicos. (11) En base a los datos de ferritina sérica en este análisis, las respuestas se observaron en pacientes con mayores reducciones en la ferritina sérica, lo que sugiere que la respuesta hematológica podría ser dependiente, al menos parcialmente, de las reducciones en la ferritina sérica.

Conclusión:

Este análisis brinda evidencia adicional que respalda observaciones previas en informes de casos que el tratamiento con deferasirox durante 1 año podía mejorar los parámetros hematológicos en algunos pacientes dependientes de transfusiones con anemia aplásica. Estos hallazgos se suman a la evidencia en pacientes con anemia aplásica y otras condiciones de insuficiencia de la médula ósea como los síndromes mielodisplásicos.

Referencias:

1. Gattermann N, et al. Blood 2010;116(21):abst 2912.

2. Okabe H, et al. Rinsho Ketsueki 2009;50:1626-1629.

3. Oliva EN, et al. Transfusion 2010;50:1568-1570.

4. Koh KN, et al. J Pediatr Hematol Oncol 2010;32:611-614

5. Lee JW, et al. Pediatr Hematol Oncol 2011;28:718-720

6. Cappellini MD, et al. Haematologica 2010;95:557-566.

7. Lee J-W, et al. Blood 2010;116:2448-2454

8. Hartmann J, et al. Blood 2008;112(11):abst 2694

9. Guariglia R et al. Leuk Res 2011;35:566-567

10. Vreugdenhil G et al. Acta Haematol 1993;89:57-60

11. Gattermann N & Rachmilewitz EA. Ann Hematol 2011;90:1-10.

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