Congreso ASCO – Los pacientes RAS WILD-TYPE deberían recibir terapia ANTI-VEGF en primera línea
Oncología y hematología  

Congreso ASCO – Los pacientes RAS WILD-TYPE deberían recibir terapia ANTI-VEGF en primera línea

Spectr News Theme Adela Ramos
25 Abril
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En el ya tradicional Congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), realizado en la ciudad de Chicago, Illinois, Estados Unidos, se expuso: Controversias actuales en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

En la actualidad se dispone de gran número de agentes para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCRm).

En esta presentación se hace foco: i) en bevacizumab dirigido frente al factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF]; ii) en cetuximab dirigido frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR].

Tal como se ha mencionado —y esto debe ser un aspecto muy importante a tener en cuenta— los agentes señalados están enfocados hacia sistemas biológicos completamente distintos.

Los anticuerpos anti-EGFR están dirigidos frente a antígenos en la superficie de las células tumorales —que son genéticamente inestables— en las que las mutaciones RAS y RAF preexistentes pueden tener un impacto en la actividad de estos agentes.

Por su parte, el enfoque terapéutico con anti-VEGF enfrenta las células endoteliales del huésped —que son genéticamente estables— debido a lo que se cree que no existe algún biomarcador útil de pretratamiento en este tipo de terapias (1-5).

Vale recordar la importancia del tratamiento en primera línea para los resultados en los pacientes con CCRm.

En los últimos diez años la eficacia del tratamiento en primera línea, en cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP), es prácticamente la misma (alrededor de 10-11 meses); sin embargo, en términos de supervivencia global (SG) se ha pasado de los 20 meses en 2004 a 30 meses en 2014. Por este motivo no se debe sobrestimar la importancia del tratamiento en primera línea (6-12).

La selección del tratamiento se realiza basándose en marcadores clínicos, características del paciente, características del tumor (incluyendo la localización del tumor) y biomarcadores, principalmente de tipo molecular.

El objetivo de la terapia paliativa se alcanza extendiendo la duración de la vida del paciente y manteniendo su calidad de vida tanto tiempo como sea posible.

Para eso se debe seleccionar cuidadosamente la intensidad de la terapia inicial, estar consciente de las posibles toxicidades y saber reconocer las situaciones que requieran una terapia más agresiva o más sutil.

Puntos clave de la terapia anti-VEGF

La duración de la inhibición anti-VEGF es importante:

• Tratamiento hasta la progresión.
• Estrategias de mantenimiento.
• Tratamiento más allá de la progresión.
• Sinergismo clínico entre fluoropirimidina + bevacizumab.
• Tres ensayos de fase III con resultados positivos sobre la inhibición prolongada del VEGF más allá de la progresión.

Bevacizumab es combinable con FOLFOXIRI. Se emplea en determinadas situaciones. Bevacizumab puede ser comparado con placebo en los ensayos clínicos.

La actividad de bevacizumab es independiente del estado RAS. A pesar de eso desde hace tiempo se sabe que los pacientes con tumores RAS wild-type son los que se benefician más con el tratamiento con bevacizumab (SG de 27.7 meses en tumores KRAS wild-type vs. 19.9 meses en tumores KRAS con mutación) (13).

La decisión de iniciar tratamiento con un anti-VEGF o un anti-EGFR tiene que tener en cuenta los efectos adversos de los anti-EGFR que causan estigmatización del paciente y deterioro de su calidad de vida.

Los datos de comparación directa entre ambos tratamientos proceden de dos ensayos de fase III.

El primero es el estudio FIRE-3 (14), en el que se compararon los tratamientos FOLFIRI + bevacizumab versus FOLFIRI + cetuximab, y se valoró la tasa de respuesta global (TRG) como objetivo primario.

Como en este estudio se alcanzó un objetivo primario negativo y un objetivo secundario inesperadamente positivo, se planteó el diseño de un nuevo estudio con un objetivo primario adecuado que permitiera verificar si los resultados de FIRE-3 eran o no correctos.

Por eso se llevó a cabo el estudio CALGB/SWOG 80405 que comparó los tratamientos FOLFOX o FOLFIRI + bevacizumab versus FOLFOX o FOLFIRI + cetuximab y definió como objetivo primario la SG. Tal como se esperaba, no se evidenciaron diferencias en la SG (31.2 meses, quimioterapia + bevacizumab y 32.0 meses, quimioterapia + cetuximab), ni tampoco en la SLP (15,16).

Tal como fue mencionado, los tumores RAS wild-type respondieron mejor al tratamiento en primera línea. Esto no sólo fue válido para los pacientes que recibieron cetuximab, sino también para los que recibieron bevacizumab (15).

En relación con uno de los aspectos mencionados como importantes —que tiene que ver con la calidad de vida— se mostró que la misma presentó una tendencia a ser inferior en pacientes tratados con cetuximab versus bevacizumab. Específicamente: la toxicidad cutánea fue claramente inferior con cetuximab (17).

¿Cuáles son los pacientes que podrían ser candidatos a recibir tratamiento con anticuerpos anti-EGFR?

Tal como se sabe, los cánceres de colon izquierdo y derecho difieren más a nivel molecular y a nivel de respuesta terapéutica que los cánceres de recto y colon, lo cual al parecer está directamente relacionado con factores del desarrollo embrionario del intestino medio e intestino
Distal (18).

En el Congreso ASCO 2014 se presentó un análisis del estudio FIRE-3 en el que se observó que los resultados con cetuximab fueron mejores en pacientes con tumores del lado izquierdo versus los sujetos con tumores del lado derecho (19). En el estudio 80405 (17) se obtuvieron similares resultados.

Por esta razón a la hora de decidir el tratamiento es importante tener en cuenta la localización tumoral primaria. Es probable que esta diferencia tenga que ver con factores moleculares que son más comunes en tumores del lado izquierdo que del lado derecho (3,20-22).

Se ha visto que los tumores con mutaciones BRAF no responden al tratamiento anti-EGFR (23). Por otra parte, se sabe que la amplificación de HER2 asociada con la resistencia a anti-EGFR fue más notable en tumores RAS wild-type (24). Ambos son aspectos a tener en cuenta al tomar la decisión terapéutica.

Por eso, el candidato ideal para recibir tratamiento en primera línea con un anti-EGFR es aquél con un tumor primario localizado en el lado izquierdo, con baja expresión del ligando de EGFR, sin mutación RAS ni BRAF y sin amplificación de HER2.

Conclusión

• Para la gran mayoría de los pacientes con CCRm RAS wild-type la quimioterapia + bevacizumab continúa siendo la terapia de primera línea preferida en el escenario del tratamiento paliativo.

Referencias
1 Krasinskas AM. EGFR Signaling in Colorectal Carcinoma. Patholog Res Int 2011; 14:932932. 2 Sitohy B, Nagy JA, Dvorak HF. Anti- VEGF/VEGFR therapy for cancer: reassessing the target. Cancer Res 2012;72(8):1909-14. 3 Bendardaf R, Buhmeida A, Hilska M, Laato M, Syrjänen S, Syrjänen K, et al. VEGF-1 expression in colorectal cancer is associated with disease localization, stage, and long-term disease-specific survival. Anticancer Res 2008;28(6B):3865-70. 4 Kitadai Y, Sasaki T, Kuwai T, Nakamura T, Bucana CD, Fidler IJ. Targeting the expression of plateletderived growth factor receptor by reactive stroma inhibits growth and metastasis of human colon carcinoma. Am J Pathol 2006;169(6):2054-65. 5 Jayson GC, Parker GJ, Mullamitha S, Valle JW, Saunders M, Broughton L, et al. Blockade of platelet-derived growth factor receptor-beta by CDP860, a humanized, PEGylated di-Fab’, leads to fluid accumulation and is associated with increased tumor vascularized volume. J Clin Oncol 2005;23(5):973-81. 6 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J
Med 2004;350(23):2335-42. 7 Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26(12):2013-9. 8 Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, de Braud F, Schuch G, Zubel A, et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study. Ann Oncol 2011;22(7):1535-46. 9 Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, Folprecht G, Nowacki MP, Cascinu S, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011;29(15):2011-9. 10 Douillard JY, Oliner KS, Siena S, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013;369(11):1023-34. 11 Heinemann V, Fischer von Weikersthal L, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al-Batran S-E, et al. Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: German AIO study KRK-0306 (FIRE-3). J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr LBA3506). 12 Falcone A, Cremolini C, Masi G, Lonardi S, Zagonel V, Salvatore L, et al. FOLFOXIRI/bevacizumab (bev) versus FOLFIRI/bev as first-line treatment in unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pts): Results of the phase III TRIBE trial by GONO group. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 3505). 13 Hurwitz HI, Yi J, Ince W, Novotny WF, Rosen O. The clinical benefit of
bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-ras mutation status: analysis of a phase III study of bevacizumab with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. Oncologist 2009;14(1):22-8. 14 Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al-Batran SE, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15(10):1065-75. 15 Lenz H-J. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of FOLFIRI or mFOLFOX6 with bevacizumab or cetuximab for patients with expanded RAS analyses in untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum. Congreso ESMO 2014. Madrid, España. Abstract 501O. 16 Stintzing S. Independent radiological evaluation of objective response rate, early tumour shrinkage, and depth of response in the FIRE-3 study: Analysis in the final RAS evaluable population. Congreso ESMO 2014. Madrid, España. Abstract LBA11. 17 Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz H-F, Innocenti F, Mahoney MR, O’Neil BH, et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J Clin Oncol 2014; 32:5s (suppl; abstr LBA3). 18 Bettington M, Walker N, Clouston A, Brown I, Leggett B, Whitehall V. The serrated pathway to colorectal carcinoma: current concepts and challenges. Histopathology 2013; 62(3):367-86. 19 Heinemann V, Modest DP, Fischer von Weikersthal L, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, et al. Gender and tumor location as predictors for efficacy: Influence on endpoints in first-line treatment with FOLFIRI in combination with cetuximab or bevacizumab in the AIO KRK 0306 (FIRE3) trial. J Clin Oncol 2014; 32:5s (suppl; abstr 3600). 20 Bufill JA. Colorectal cancer: evidence for distinct genetic categories based on proximal or distal tumor location. Ann Intern Med 1990; 113(10):779-88. 21 Missiaglia E, Jacobs B, Di Narzo AF, Soneson C, Roth A, Bosman F, et al. Proximal and distal colon tumors as distinct biologic entities with different prognoses. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 3526). 22 Brule SY, Jonjer DJ, Karapetis CS, O’Callaghan CJ, Moore MJ, Wong R, et al. Location of colon cancer (rightsided [RC] versus left-sided [LC]) as a predictor of benefit from cetuximab (CET): NCIC CTG CO.17. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 3528). 23 Pietrantonio F, Petrelli F, Coinu A, Di Bartolomeo M, Borgonovo K, Maggi C, et al. Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis. Eur J Cancer 2015; 51(5):587-94. 24 Bertotti A, Migliardi G, Galimi F, Sassi F, Torti D, Isella C, et al. A molecularly annotated platform of patient-derived xenografts (“xenopatients”) identifies HER2 as an effective therapeutic target in cetuximab-resistant colorectal cancer. Cancer Discov 2011;1(6):508-23.

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