Congreso ASH – El desafío de la trombosis asociada al cáncer
Cardiología   Oncología y hematología  

Congreso ASH – El desafío de la trombosis asociada al cáncer

Spectr News Theme Marta Font
02 Mayo

Durante el Congreso Anual, organizado por la  Sociedad Americana de Hematología y realizado en la ciudad de San Diego, Estados Unidos, el encuentro presentó; El desafío de la anticoagulación: Llevando la investigación a la práctica.

El doctor Armand Trousseau (1801-1867) fue el primero en describir la asociación entre trombosis y cáncer, y en sugerir que se debe realizar un screening en aquellos pacientes con enfermedad tromboembólica recurrente o idiopática. También sugirió que la fisiopatología de esta asociación iba más allá de la simple obstrucción mecánica, entendiendo que se producían determinados cambios en las características del sistema de coagulación en sí, y que la asocición puede verse como un proceso integrado al propio crecimiento del tumor. (1)

La relevancia clínica de esta asociación entre trombosis y cáncer es extraordinariamente importante: el 20% de los pacientes con cáncer desarrollará un TEV en algún momento de su evolución; a su vez, el 20% de los casos de TEV se produce en pacientes con cáncer y finalmente, la trombosis es la segunda causa de muerte en pacientes con cáncer. (2-5)

La presencia de un TEV en pacientes con cáncer empeora el pronóstico. En un estudio publicado por Sorensen6 se observó que la sobrevida a un año en pacientes con cáncer avanzado era del 36%, pero que se reducía al 12% si se presentaba un episodio de TEV. La trombosis es a menudo una medida de la agresividad del cáncer más que una simple manifestación de enfermedad terminal. (7)

Tal como describió Virchow en sus trabajos hace más de un siglo, en la patogénesis de la trombosis participan tres mecanismos: alteraciones en la pared de los vasos, dificultad en el flujo sanguíneo venoso y aumento en la coagulabilidad de la sangre. El cáncer, de diversas maneras, participa de este proceso fisiopatológico, incrementando el riesgo de desarrollo de trombosis, mediante la expresión de factores tisulares que aumentan el riesgo de trombosis, alteraciones en las plaquetas, cambios estructurales que alteran la circulación venosa, y los efectos procoagulantes de la quimioterapia y agentes antiangiogénicos. ( 8-10)

El manejo de la trombosis en pacientes con cáncer tiene algunas particularidades que lo convierten en algo muy complejo. En primer lugar, el empleo de warfarina en esta población se asocia con muchas dificultades, ya que alcanzar niveles plasmáticos predecibles es casi imposible, debido a la presencia de interacciones farmacológicas, malnutrición/ anorexia, vómitos o disfunción hepática. Por otra parte, muy frecuentemente se deben interrumpir los tratamientos anticoagulantes debido a la necesidad de realizar procedimientos invasivos o a la presencia de trombocitopenia inducida por la quimioterapia.

En un estudio publicado por Prandoni, el riesgo de tener trombosis recurrente en pacientes bajo anticoagulación con warfarina fue casi tres veces más elevado en sujetos con cáncer en comparación con los que no tenían cáncer (20.7% vs. 6.8%, HR es igual 3.2, IC 95% 1.9-5.4), mientras que la probabilidad de tener sangrados mayores fue mayor al doble (12.4% vs. 4.9%, HR es igual 2.2, IC 95% 1.2-4.1). (11)

Por el contrario, el uso de HBPM ha demostrado ser eficaz en términos de recurrencia en el manejo de pacientes con TEV con cáncer. En el estudio CLOT (Comparison of Low molecular weight heparin versus Oral anticoagulant Therapy), dalteparina se asoció con una tasa significativamente inferior de TEV recurrente a los 6 meses (9% vs. 17%, HR es igual 0.48, p es igual 0.002) en comparación con warfarina, con tasas similares de sangrados, tanto mayores como no
Mayores (12). Sin embargo, esta mejoría de casi el 50% en la tasa de TEV recurrente no se asoció con cambios en la tasa global de sobrevida.

Por otra parte, dos estudios con enoxaparina (13,14) y uno más reciente con tinzaparina15, si bien mostraron una tendencia hacia menor tasa de recurrencia en comparación con warfarina, no lograron alcanzar diferencias estadísticamente significativas.

Los NACOs han sido ampliamente evaluados en varios estudios clínicos. El análisis de los subgrupos de pacientes con cáncer demostró que todos los NACOs se asociaron con una tendencia hacia menor tasa de recurrencia en comparación con warfarina, así como una tendencia hacia tasas inferiores de sangrados mayores (16-19).

Debe considerarse que los estudios no fueron diseñados para poblaciones específicas de pacientes con cáncer, lo cual puede en parte explicar la falta de diferencias estadísticamente significativas.
En el cuadro 2 se presenta una comparación entre los estudios que evaluaron las HBPM frente a warfarina, y los que analizaron a los NACOs versus warfarina.

Se observa que, si bien no se trata de estudios que los hayan comparado head to head, los NACOs mostraron menores tasas de recurrencia y sangrados mayores. (12,14,15)

Si bien no se trata de un estudio clínico, a continuación se presentan los datos de una cohorte de
200 pacientes con cáncer y trombosis asociada que fueron asistidos en nuestro centro y manejados con rivaroxaban. De los 200 pacientes, 120 eran mujeres, 136 tenían TEP con o sin TVP, y 183 presentaban un tumor sólido, la mayoría (142) en estadio IV. La tasa de TEV recurrente fue de 4.4% (IC 95% 1.4-7.4) y la de sangrados mayores 2.2% (IC 95% 0-4.2), cifras similares a las comunicadas en los estudios clínicos. Se observaron sangrados no mayores pero clínicamente relevantes en un 3.8% de los casos. La mortalidad por cualquier causa fue del 17.6%, pero no se registraron muertes asociadas con los sangrados.

En un estudio retrospectivo se evaluó la relevancia clínica de la recurrencia de TEV y TEP en una cohorte de pacientes oncológicos (20).

Se estudiaron 51 pacientes con TEP incidental y 144 con TEP sintomático, los cuales fueron seguidos durante un año. El estudio no mostró diferencias en el comportamiento de ambos grupos, ya que las tasas de recurrencia y de mortalidad en el seguimiento a 12 meses fueron similares entre los sujetos con TEP incidental y TEP sintomático.

Otro aspecto a evaluar es la emergencia de trombocitopenia en los pacientes oncológicos que están bajo tratamiento anticoagulante. En la población general, cuando se desarrolla trombocitopenia en pacientes bajo terapia con heparina o HBPM se debe suspender el tratamiento, evaluar la presencia de anticuerpos antiplaquetarios dependientes de la heparina y reiniciar la terapia anticoagulante con un esquema alternativo.

Sin embargo, en los sujetos con cáncer bajo quimioterapia, la aparición de trombocitopenia es prácticamente una rutina. Las guías MSKCC de 2010 sugieren el uso de enoxaparina para el tratamiento de TEV asociada al cáncer, utilizando dosis completas cuando el recuento de plaquetas es superior a 50.000 cel/mm3, y la mitad cuando los valores están entre 25.000 y 50.000 cel/mm3, y recomendando la suspensión transitoria de la heparina cuando las plaquetas caen por debajo de 25.000 cel/mm3.

Referencias
1. Khorana AA. Malignancy, thrombosis and Trousseau: the case for an eponym. J Thromb Haemost. 2003;1(12):2463-5. 2. Heit JA. Cancer and venous thromboembolism: scope of the problem. Cancer Control. 2005;12 Suppl 1:5-10. 3. Prandoni P. Venous thromboembolism risk and management in women with cancer and thrombophilia. Gend Med. 2005;2 Suppl A:S28-34. 4. Hillen HF. Thrombosis in cancer patients. Ann Oncol. 2000;11 Suppl 3:273-6. 5. Khorana AA, Rao MV. Approaches to risk-stratifying cancer patients for venous thromboembolism. Thromb Res. 2007;120 Suppl 2:S41-50. 6. Sørensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;343(25):1846-50. 7. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293(6):715-22. 8. Meziani F, Delabranche X, Asfar P, Toti F. Bench-to-bedside review: circulating microparticles–a new player in sepsis? Crit Care. 2010;14(5):236. 9. Gasic GJ, Gasic TB, Stewart CC. Antimetastatic effects associated with platelet reduction. Proc Natl Acad Sci U S A. 1968;61(1):46-52. 10. Khorana AA, Connolly GC. Assessing risk of venous thromboembolism in the patient with cancer. J Clin Oncol. 2009;27(29):4839-47. 11. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P, Girolami B, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood. 2002;100(10):3484-8. 12. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003;349(2):146-53. 13. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, Lorcerie B, Gruel Y, Solal-Celigny P, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med. 2002;162(15):1729-35. 14. Deitcher SR, Kessler CM, Merli G, Rigas JR, Lyons RM, Fareed J; et al. Secondary prevention of venous thromboembolic events in patients with active cancer: enoxaparin alone versus initial enoxaparin followed by warfarin for a 180-day period. Clin Appl Thromb Hemost. 2006;12(4):389-96. 15. Lee AY, Kamphuisen PW, Meyer G, Bauersachs R, Janas MS, Jarner MF, et al. Tinzaparin vs Warfarin for Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients With Active Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(7):677-86. 16. Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R, van Bellen B, Bounameaux H, Brighton TA, et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thromb J. 2013;11(1):21. 17. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Gallus AS, Lee TC, Pak R, et al. Oral apixaban for the treatment of venous thromboembolism in cáncer patients: results from the AMPLIFY trial. J Thromb Haemost. 2015;13(12):2187-91. 18. Raskob GE, van Es N, Segers A, Angchaisuksiri P, Oh D, Boda Z, et al. Edoxaban for venous thromboembolism in patients with cancer: results from a non-inferiority subgroup analysis of the Hokusai-VTE randomised, double-blind, double-dummy trial. Lancet Haematol. 2016;3(8):e379-87. 19. Schulman S, Goldhaber SZ, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, et al. Treatment with dabigatran or warfarin in patients with venous thromboembolism and cancer. Thromb Haemost. 2015;114(1):150-7. 20. den Exter PL, Hooijer J, Dekkers OM, Huisman MV. Risk of recurrent venous thromboembolism and mortality in patients with cáncer incidentally diagnosed with pulmonary embolism: a comparison with symptomatic patients. J Clin Oncol. 2011;29(17):2405-9.

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