Congreso ATS – Inflamación eosinofílica: ¿un blanco terapéutico en EPOC?
En la Reunión Anual de la Sociedad Americana Toráxica realizada en la ciudad de San Diego, Estados Unidos, se discutió, entre otras importantes ponencias, la inflamación eosinofílica: ¿un blanco terapéutico en EPOC?
Se habla de la heterogeneidad de la enfermedad y esta idea se aplica a la inflamación de las vías respiratorias. Generalmente el asma se asocia con eosinofilia y la EPOC se asocia con neutrofilia, pero los eosinófilos también podrían cumplir un papel en la EPOC.
La inflamación se puede medir de diferentes maneras. En la sangre por el conteo de eosinófilos periféricos, biomarcadores que miden IL-13, y también en el esputo. Cuando se considera todo el espectro de primeros y EPOC, los pacientes con asma tienen una predominancia de eosinófilos, pero en ambas condiciones hay muchos pacientes que sobrepasan el límite de 1%, incluso alcanzan 3%.
En un estudio de mediados de los 90, que incluyó a pacientes con bronquitis crónica (que en realidad tenían EPOC, la cual era una enfermedad que recién se estaba comenzando a definir) se realizó una broncoscopía en pacientes que se habían deteriorado clínicamente y que habían cursado con exacerbaciones. Al observar el porcentaje de células inflamatorias notaron que los eosinófilos eran las únicas células que habían aumentado ante las exacerbaciones, hecho que comenzó a otorgar un papel importante a los eosinófilos en las exacerbaciones de la EPOC.
Las mediciones de los eosinófilos en esputo pueden informar sobre las respuestas al tratamiento y también específicamente a los corticosteroides. Dos estudios observaron la respuesta tanto a los corticosteroides orales como inhalados, en ambos casos se trataba de diseños cruzados y controlados con placebo. El estudio analizó el cambio y el número de desenlaces y estratificó a los pacientes según el número basal de eosinófilos en esputo, luego de lo cual fue posible describirlos en grupos desde el menor al mayor conteo de eosinófilos y se observó la mejora en el VEF1 vs placebo. Se observó que en los pacientes que presentan mayor eosinofilia la respuesta es mejor, lo mismo ocurre en el estado de salud y en la capacidad de ejercicio.
Un estudio enfocado al asma manejó a los pacientes a través de los años, los 3 primeros meses los pacientes eran examinados todos los meses y después cada dos meses y se cambiaba el tratamiento según el conteo de eosinófilos, pudiéndose elevar o disminuir la terapia con corticosteroides. El estudio demostró que esto permitía reducir el número de exacerbaciones y hospitalizaciones en los pacientes manejados según el conteo de eosinófilos vs aquellos con un cuidado estándar. Otro estudio con un diseño similar pero en EPOC tuvo resultados muy similares al realizado en asma y fue posible demostrar una reducción en las exacerbaciones y hospitalizaciones en estos pacientes según el conteo de eosinófilos.
Un estudio fase IIa con una sola dosis de benralizumab sometió a los pacientes a selección y a un período de introducción para luego recibir benralizumab primero, cada 4 semanas y luego, cada 8 semanas, por un total de 48 semanas. Hubo un período de lavado. Los pacientes con un VEF1 pronosticado menor a 50% recibían una combinación de budesonida y formoterol; los que tenían un VEF1 pronosticado mayor a 50% pero menor a 80% recibían tiotropio. Los pacientes estables con la terapia triple con un VEF1 pronosticado menor a 50% podían seguir con esta terapia triple.
Los pacientes incluidos tenían entre 40 y 85 años, con EPOC moderada a severa, con más de 1 exacerbación el año anterior e historia de tabaquismo. Se excluyó a pacientes con diagnóstico de asma, a pacientes con infección parasitaria y/o infección mico bacteriana y viral. El criterio primario de valoración eran las exacerbaciones evaluadas en la semana 56. Los criterios secundarios de valoración eran el cuestionario SGRQ, cambios en el VEF1, cambios en el conteo de eosinófilos y en la seguridad y tolerabilidad.
Se sabe que, si se observa una serie de biomarcadores se obtiene una colección de citocinas en el esputo y en la sangre; sin embargo, el conteo de eosinófilos es el mejor predictor de inflamación en las vías respiratorias. Un estudio observó durante 3 años de seguimiento el conteo de eosinófilos periféricos y luego dividió a los pacientes entre los que presentaban niveles persistentemente altos de eosinófilos (definidos como más de 2%), niveles intermedios y niveles persistentemente bajos, lo que demostró que es muy común en la población de pacientes tener conteos de eosinófilos periféricos fuera del rango normal.
Un estudio fase IIa con benralizumab aleatorizó a 101 pacientes, que fueron combinados según edad, género, función pulmonar basal, síntomas, estado de salud y conteo basal de eosinófilos. En cuanto al efecto del fármaco en el conteo de eosinófilos en la EPOC, se apreció una marcada reducción en el conteo en sangre de eosinófilos periféricos y cuando se retiró el medicamento los pacientes volvieron a sus niveles basales. También hubo una leve reducción en el conteo de eosinófilos en esputo, el que volvió nuevamente a los niveles basales una vez que se retiró el fármaco. Por tanto, el fármaco funciona en la inflamación eosinofílica.
El criterio primario de valoración fueron las exacerbaciones y cuando se observó al total de la población no hubo efectos beneficiosos con benralizumab en comparación con placebo. Pero cuando se hace un análisis de subgrupos –estratificando a los pacientes según el conteo basal de eosinófilos, con niveles mayores o menores a 200 células/microlitro o niveles mayores o menores a 300 células/ microlitro – se aprecian beneficios en cuanto a la reducción de las exacerbaciones en los pacientes con un conteo basal de eosinófiloos menor a 200 y mejoras más moderadas en el grupo de pacientes con niveles menores a 300.
Se observa la función pulmonar en el total de pacientes, se aprecian beneficios en el VEF1 a favor de benralizumab comparado con placebo, estas mejoras se producen desde el comienzo y se mantienen durante todo el estudio.
Los perfiles de seguridad y tolerabilidad son muy alentadores porque hubo un número muy similar de eventos entre el grupo con placebo y el grupo con benralizumab. Los eventos adversos derivados del tratamiento se relacionaron con infecciones de las vías respiratorias altas y faringitis.
Existe evidencia que respalda el papel de los eosinófilos en un subgrupo de pacientes con EPOC. Los datos muestran que benralizumab es efectivo en la reducción de eosinófilos en sangre y esputo, especialmente cuando los pacientes son estratificados según el conteo basal de eosinófilos. Aunque no hubo efectos en la frecuencia de las exacerbaciones, hubo beneficios en el grupo con benralizumab comparado con el grupo de placebo en el VEF1, que fueron mayores en el grupo con conteos basales de eosinófilos más altos. Los buenos perfiles de seguridad y tolerabilidad permiten seguir avanzando con este anticuerpo monoclonal hacia la primera terapia biológica para la EPOC.
