Congreso ECCO 2013 – Cicatrización de la mucosa: Lo conocido y lo desconocido
En la ciudad de Viena, Austria, se realizó el Congreso Europeo del Cáncer. Uno de los importantes temas a tratar fue: La Enfermedad Intestinal Inflamatoria: Cicatrización de la mucosa: Lo conocido y lo desconocido.
La cicatrización mucosa está ganando mayor aceptación como medida de actividad de la enfermedad en la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn; y también está logrando aceptación como punto final importante en los estudios clínicos.
Las publicaciones médicas más recientes han demostrado con buenos resultados la correlación de la cicatrización mucosa. Todavía no hay una definición validada de lo que constituye cicatrización mucosa en la enfermedad intestinal inflamatoria.
En la colitis ulcerosa la cicatrización de la mucosa está asociada con tasas de recaída más bajas. Es decir, que el grado de curación influencia el riesgo de recaídas.
El trabajo de Colombel JF, et al. (Gastroenterology 2011) mostró que el grado de cicatrización de la mucosa después de 8 semanas de tratamiento con infliximab estuvo correlacionado con mejorías en los resultados clínicos, incluyendo colectomía.
Se observaron tendencias similares para todos los resultados, excepto para la colectomía en el subgrupo con respuesta clínica en la semana 8.
El grado de cicatrización mucosa en la semana 8 en los pacientes en remisión clínica no predijo el curso subsecuente de la enfermedad.
Por otra parte, el estudio de Bitton A, et al. (Gastroenterology 2001) tuvo como objetivo valorar si en la colitis ulcerosa quiescente ciertos parámetros clínicos, biológicos e histológicos predicen el tiempo hasta la recurrencia clínica.
Setenta y cuatro pacientes con colitis ulcerosa inactiva —endoscópica y clínicamente determinada— fueron seguidos hasta por un año (o por un período más corto los que tuvieron una recaída).
La tasa de eritro sedimentación, la proteína C reactiva, los valores de IL-1b; IL-6 y IL-15, los títulos de anticuerpos antineutrófilos y muestras de biopsia rectal fueron obtenidos en el basal, a los 6 y 12 meses y/o en la recaída.
Se realizaron análisis multivariados de supervivencia para determinar predictores independientes de recaída clínica.
Recayeron 27 pacientes (19/42 mujeres y 8/32 hombres).Los análisis por regresión multivariada de Cox determinaron que: i) la edad más joven (p es igual a 0.002, HR: 0.4 por década);ii) el mayor número de recaídas previas en mujeres (p menor que 0.001, HR: 1.6 por recaída previa); iii) y la plasmacitosis basal (p es igual a 0.003, HR: 4.5) en las muestras de biopsias rectales fueron predictores de un tiempo más corto hasta la recaída clínica.
Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier mostraron que el grupo etario 20-30 años y las mujeres con más de 5 recaídas previas fueron los grupos con los tiempos más cortos hasta la recaída. Por lo que se puede concluir que la edad joven, las múltiples recaídas previas (para mujeres) y la plasmacitosis basal en las muestras de biopsia rectal fueron predictoras independientes de recaída precoz.
Estos hallazgos pueden ayudar en la identificación de pacientes con colitis ulcerosa inactiva que requieran óptimo tratamiento de mantenimiento.
En la enfermedad de Crohn la cicatrización mucosa está asociada con menores tasas de recaídas.
Pero la relación entre el grado de curación histológica o endoscópica y los resultados todavía no está establecida y, además, puede estar influenciada por los tratamientos de mantenimiento.
EXTEND fue un estudio aleatorizado, a doble-ciego, controlado contra placebo, de 52 semanas de duración, de mantenimiento/retirada de adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn moderadamente a severamente activa; y evidencia de enfermedad mucosa.
El punto final primario de eficacia fue la cicatrización mucosa definida como la ausencia de ulceraciones mucosas en la semana 12.
Los puntos finales secundarios de eficacia incluyeron: i) la cicatrización mucosa en la semana 52; ii) el índice CDEIS (Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity) de remisión en la semana 12 y en la semana 52; iii) la remisión por CDAI, CR-100 (disminución del CDAI de, al menos, 100 puntos desde el basal); iv) el CR-70 en las semanas 12 y 52.
El score SES-CD (Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease) fue usado para valorar el mínimo nivel de inflamación ileocolónica activa que garantizaba la inclusión al estudio.
El score SES-CD se puntúa de 0 a 30. Los scores mayores indican una actividad más severa de la enfermedad.
Se observa la remisión clínica en la semana 52 lograda con adalimumab según la cicatrización mucosa temprana y valorada por el score SES-CD en la semana 12 del estudio.
En el mismo cuadro se observa que la mayor parte de los pacientes que alcanzaron la remisión clínica en la semana 52 tuvieron mínima actividad de la enfermedad en la semana semana 12, valorada por medio del score SES-CD que evalúa los mismos 5 segmentos ileocolónicos que el índice CDEIS, y que está altamente correlacionado con este índice.
Tanto en la colitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn la cicatrización mucosa estuvo asociada con menores tasas de hospitalización y de requerimiento de cirugías.
El estudio de Ardizzone S, et al. (Clin Gastroenterol Hepatol 2011) evaluó si las respuestas clínica y endoscópica tempranas a la terapia con corticosteroides estuvieron asociadas con resultados tardíos en la colitis ulcerosa.
Para esto, durante un seguimiento de 5 años se evaluaron pacientes con colitis ulcerosa de reciente diagnóstico a quienes se había prescrito tratamiento con corticosteroides (n es igual a 157).
Los pacientes fueron valorados utilizando índices clínicos (Powel-Tuck) y endoscópicos (Baron) después del 3er y 6º mes; y a partir de allí cada 6 meses.
Los resultados a los 3 meses (respuesta temprana) fueron usados para identificar pacientes con respuesta completa (Grupo A: Powel-Tuck 0-1; Baron: 0), respuesta parcial (Grupo B: Powel-Tuck 0-1; Baron: 1-3) o sin respuesta (Grupo C: persistencia de la actividad clínica y endoscópica).
Los resultados mostraron que después de 5 años hubo diferencias significativas entre los respondedores completos y los parciales en las tasas de hospitalización (25% en el grupo A versus 48.7% en el grupo B, p es igual a 0.0152; OR: 2.85 [IC 95%: 1.21 – 6.72]), tratamiento inmunosupresor (5% en el grupo A versus 25.6% en el grupo B, p es igual a 0.0030; OR: 6.55 [IC 95%: 1.67 – 25.67]) colectomias (3.3% en el grupo A vs. 18% en el grupo B, p es igual a 0.0265; OR: 6.34 [IC 95%: 1.24 – 32.37]) y la combinación de estos (26.7% en el grupo A versus 48.7% en el grupo B, p es igual a 0.0249; OR: 2.61 [IC 95%: 1.12 – 6.11]).
Después del análisis multivariado la falta de cicatrización mucosa fue el único factor asociado con resultados negativos a los 5 años (inmunosupresores HR: 10.581 [IC 95%: 2.193 – 51.039], p igual a 0.0033; hospitalización HR: 3.634 [IC 95%: 1.556 – 8.485], p igual a 0.0029 y colectomia HR: 8.397 [IC 95%: 1.278 – 55.186], p es igual a 0.0268).
Según estos resultados se puede concluir que la falta de cicatrización mucosa después del tratamiento corticosteroide estuvo asociada con un curso más agresivo de la enfermedad.
En un estudio noruego de cohorte poblacional (IBSEN study) se evaluó el impacto de la cicatrización mucosa en el curso de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn tratados con tratamientos convencionales.
Este estudio mostró que por parte de la cicatrización mucosa hubo una tendencia a los 5 años para reducir las tasas de resección, la cual solamente se tornó significativa después de 10 años, tal como lo demostró un estudio de seguimiento de la cohorte del estudio IBSEN.
Consecuentemente, en la colitis ulcerosa la presencia de inflamación en las evaluaciones histológicas o endoscópicas estuvo asociada con mayor riesgo de displasia y cáncer.
El trabajo de Rutter M, et al. (Gastroenterology 2004) demostró que en la colitis ulcerosa de larga evolución la severidad de la inflamación colónica fue un importante determinante del riesgo de neoplasia colorrectal.
Consecuentemente, la graduación endoscópica e histológica de la inflamación podría permitir mejor estratificación del riesgo para los programas de vigilancia.
En la enfermedad de Crohn la cicatrización de la mucosa es solamente uno de los predictores de recaídas después de la discontinuación de las drogas anti-TNF.
La cicatrización mucosa no predice recaídas después de la discontinuación de corticosteroides o de azatioprina.
Los datos del estudio STORI mostraron que dentro del año de la discontinuación de la terapia con agentes biológicos fue necesaria la reanudación de la terapia en el 45% de los pacientes que habían alcanzado la remisión con una mediana del tiempo hasta la reanudación de tratamiento de 6 meses (rango intercuartilo: 3.75-12 meses).
En cada uno de los casos fue necesario el retratamiento debido a la recaída clínica de la enfermedad.
La remisión clínica fue nuevamente alcanzada en el 54.7% de los pacientes que habían reanudado la terapia biológica, mientras que el 9.1% de los pacientes fue sometido a cirugía. Durante un seguimiento adicional el 43% de los restantes pacientes necesitó retratamiento dentro de los 18-24 meses. Landi B, et al. (Gastroenterology 1992) llevaron a cabo un estudio clínico para determinar si la colonoscopia es útil para decidir por cuánto tiempo mantener el tratamiento con corticosteroides en los ataques de la enfermedad de Crohn que afecten el colon.
Fue un estudio prospectivo en pacientes con enfermedad de Crohn colónica o ileocolónica activa (n igual a 147) tratados con prednisolona 1 mg/kg/día.
La evaluación endoscópica de los pacientes que habían alcanzado la remisión clínica (92%) después de 3 a 7 semanas de tratamiento —que fueron seguidos por 18 meses o hasta la recaída clínica— demostró que en los pacientes que habían alcanzado la remisión clínica el ajuste de la duración del tratamiento con corticosteroides sobre la base de los resultados endoscópicos no presentó algún beneficio, y que el aspecto endoscópico no tuvo valor pronóstico.
Por lo tanto, parece ser innecesario repetir la colonoscopia en tales pacientes antes del comienzo de la discontinuación progresiva de los corticosteroides.
El estudio de Léman M, et al. (Gastroenterology 2005) tuvo como finalidad confirmar el resultado de un estudio abierto previo en el que se estableció que los pacientes con enfermedad de Crohn en remisión que habían recibido azatioprina por más de 3.5 años estaban en un bajo riesgo de recaídas cuando la azatioprina era discontinuada.
Fue un trabajo realizado en múltiples centros, a dobleciego, y de la no–inferioridad.
Los pacientes que estuvieron en remisión clínica con azatioprina por mayor o igual a 42 meses fueron aleatorizados a continuar con azatioprina o a recibir placebo durante 18 meses.El punto final primario fue la recaída clínica en los 18 meses.
En este estudio se mostró que la discontinuación de azatioprina no fue equivalente a la terapia continua con esta droga para el mantenimiento de la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn que habían estado en remisión con azatioprina por mayor o igual a 3.5 años.
En consecuencia, el tratamiento de mantenimiento con azatioprina debe ser continuado más allá de los 3.5 años.
Además, se mostró que la presencia de lesiones endoscópicas (CDEIS: 0), o ulceraciones, no fue predictora de recaídas.
Por otra parte, el trabajo de Römkens TE, et al. (Inflamm Bowel Dis 2012) tuvo como objetivo realizar una revisión sistemática de la literatura médica para comparar diferentes preparaciones de 5-ASA en sus efectos sobre la cicatrización mucosa.
De los 645 hits se incluyeron 90 ramas de tratamiento que involucraron 3977 pacientes que utilizaron 5-ASA por vía oral (granulado y tabletas) y 2513 pacientes que utilizaron 5-ASA por vía rectal (supositorios, enemas y espuma).
En forma global, el 43.7% de los pacientes tratados con 5-ASA logró la cicatrización mucosa (oral 36.9%; rectal 50.3%).
En los estudios por vía oral el 49% de los pacientes que utilizaron granulado (7 ramas de tratamiento) alcanzó la cicatrización mucosa, en comparación con el 34.9% de los pacientes que usaron tabletas (43 ramas de tratamiento).
En los estudios por vía rectal la proporción de cicatrización mucosa fue del 62% para los supositorios (8 ramas de tratamiento), 51% para la espuma (9 ramas de tratamiento) y 46% para los enemas (23 ramas de tratamiento), respectivamente.
Por lo que se puede concluir que las preparaciones de 5-ASA alcanzaron la cicatrización mucosa en casi el 50% de los pacientes con colitis ulcerosa. Además, no hubo diferencias significativas en la cicatrización mucosa entre los distintos agentes 5-ASA o entre los grupos de tratamiento por vías oral o rectal.
