EASD 2011: Superando las barreras para el tratamiento exitoso de la diabetes mellitus tipo 2
En la reunión anual número 47 de la European Association for the Study of Diabetes, realizada durante septiembre en Lisboa, Portugal, se abordó la problemática de cómo superar las barreras para el tratamiento efectivo de la DMT2.
El número de pacientes diabéticos está aumentando en todo el mundo, y se estima que ya llega a los 300 millones. El 30% tiene complicaciones microvasculares y el 15% complicaciones cardiovasculares.
Más aún, sólo una minoría de los pacientes diabéticos logra el nivel de control glucémico, lo que podría prevenir el desarrollo de complicaciones microvasculares y macrovasculares.
Hay que reconocer que alcanzar las metas de control glucémico no es una tarea sencilla, ya que existen numerosas barreras que se oponen.
La primera barrera es la obesidad, que no sólo contribuye al desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), sino también a su evolución progresiva.
En una encuesta reciente, en Pisa, Italia, sobre más de 2000 pacientes con DMT2 se encontró una relación directa entre el grado de obesidad —según los cuartiles del índice de masa corporal— y el nivel de la hemoglobina glucosilada (HbA1C), lo que sugiere que la obesidad dificulta el control metabólico.
Por otra parte, en el estudio UKPDS, los pacientes aumentaron progresivamente de peso, y el incremento fue mayor en el grupo que recibió tratamiento intensivo para el control de la glucemia.
Paralelamente, el control glucémico también se deterioró progresivamente con el tiempo. Esto indica que hubo una posible interrelación entre el aumento de peso —que llevó al deterioro del control de la glucemia— y la intensificación del tratamiento en el intento por mejorar el control.
Dado que muchas terapias antidiabéticas producen aumento de peso se forma un círculo vicioso: i) el aumento de peso deteriora el control glucémico; ii) el tratamiento induce aumento de peso; iii) que tiende a deteriorar aún más la glucemia, y así sucesivamente.
Las sulfonilureas, glinidas, tiazolidinedionas y la insulina se asocian con aumento de peso, mientras que metformina, los inhibidores de la DPP-4 y los agonistas del GLP-1 tienen efecto neutro o inducen una discreta disminución de peso.
Por lo tanto, para superar la primera barrera para el control glucémico efectivo a largo plazo es recomendable utilizar terapias que no se asocien con aumento de peso.
Se encuentra disponible una amplia variedad de medicaciones antidiabéticas efectivas, y muchas más están en desarrollo y próximas a llegar al mercado.
Por eso, claramente, no hay una barrera para lograr los objetivos de control metabólico. En cambio, la denominada “inercia clínica” es una barrera muy importante.
Un reciente análisis mostró de manera muy simple cómo los pacientes con DMT2 pasaron años con un control glucémico deficiente hasta que alguien decidió intensificar la terapia. (1)
De este modo, el progresivo deterioro del control glucémico —que se ha interpretado como la “historia natural” de la DMT2— en gran medida podría representar la “inercia clínica”.
En el estudio VADT los pacientes tenían 12 años de duración promedio de la DMT2, y una HbA1C del 9.4%. Una vez enrolados en el estudio, la intensificación de la terapia antidiabética logró rápidamente llevar el nivel de la HbA1C cerca de los valores recomendados. (2)
En estos pacientes —con tan larga evolución de la enfermedad con escaso control glucémico— el mejor control metabólico posterior no modificó el riesgo cardiovascular. En todos los recientes ensayos clínicos de desenlace cardiovascular los pacientes tenían DMT2 de larga data, y una proporción considerable ya tenía complicaciones.
El mensaje es que es preciso optimizar el control glucémico desde el momento del diagnóstico de la DMT2 para evitar el desarrollo de daño irreversible (el “efecto herencia” de la hiperglucemia). (2)
Este efecto fue puesto de manifiesto por los resultados del estudio UKPDS, que enroló pacientes con DMT2 recién diagnosticada. Al final del ensayo, el control glucémico glucémico intensivo se asoció con una reducción significativa del riesgo relativo de cualquier acontecimiento relacionado con la diabetes (12%; p=0.029) y de enfermedad microvascular (25%; p=0.0099). El riesgo de complicaciones macrovasculares (infarto de miocardio) se redujo pero no alcanzó la significación estadística (16%; p=0.052).
Después de la finalización del estudio, y al cabo de una mediana de seguimiento de 8.5 años, se mantuvo la reducción del riesgo de cualquier desenlace relacionado con la diabetes y de la enfermedad microvascular; y se hizo estadísticamente significativa la disminución del riesgo de enfermedad macrovascular (15%; p=0.014). Incluso hubo una reducción relativamente pequeña, pero significativa, de la mortalidad global (13%; p=0.007).
Esta evidencia indica que se debe diagnosticar y tratar lo más precozmente posible la DMT2 evitando la hipoglucemia y el aumento progresivo del peso corporal preservando la función de las células beta.
El ensayo ACCORD fue interrumpido prematuramente debido al aumento de la mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo de la glucemia.
El tratamiento intensivo se asoció con reducción de las complicaciones microvasculares, pero estos beneficios microvasculares deben ser sopesados contra el aumento de la mortalidad cardiovascular y total, el aumento de peso y el riesgo de hipoglucemia severa.
Los agentes asociados con alto riesgo de hipoglucemia incluyen: insulina, sulfonilureas, glinidas; metformina, los inhibidores de la alfa-glucosidasa, las tiazolidinedionas, los agonistas del GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4.
La escasa adherencia al tratamiento es otra barrera para el buen control glucémico: se ha calculado que por cada 10% de reducción en la adherencia con la terapia antidiabética hay 0.15% de aumento en el nivel de la HbA1C. (3)
Tradicionalmente se ha enfocado en el desbalance entre la resistencia a la insulina y la función de las células beta; pero la fisiopatología de la DMT2 está en expansión.
Hace ya varios años se describió la reducción de la secreción post–prandial de la GLP-1 en pacientes con intolerancia a la glucosa, y más aún en pacientes con DMT2, en comparación con sujetos con tolerancia normal a la glucosa, lo que indicó un deterioro progresivo de la producción del GLP-1.
El GLP-1 es importante para preservar la masa funcional de las células beta. (4)
La inhibición de la DPP-4, la enzima que degrada rápidamente al GLP-1, permite aumentar la concentración del GLP-1 activo disponible en los tejidos blanco, aumentando la secreción de insulina por las células beta del páncreas, disminuyendo la secreción de glucagon por las células alfa, y restaurando así una relación más fisiológica que contribuye a controlar la glucemia.
Los efectos de la restauración de la fisiología de los islotes de Langerhans del páncreas, el sostenimiento de la función y la preservación de la masa de las células beta de los inhibidores de la DPP-4 pueden combinarse con agentes que reduzcan la gluconeogénesis hepática y aumenten la captación tisular de glucosa dependiente de insulina para lograr un nivel de glucemia prácticamente normal y sostenido.
En conclusión, las barreras que se oponen al logro de un control glucémico efectivo se superarán mediante:
• Los agentes antidiabéticos con efecto neutro sobre el peso corporal.
• Los tratamientos más efectivos y seguros empleados desde las etapas precoces de la enfermedad.
• Un tratamiento más proactivo.
• La reducción de los efectos adversos en general, y principalmente de la hipoglucemia.
• La mejora en el cumplimiento del tratamiento; por ejemplo: con terapias mejor toleradas).
• La consideración de las terapias con base fisiopatológica.
Referencias:
1- Brown JB, et al. Diabetes Care 2004; 27: 1535 – 1540.
2- Del Prato S. Diabetologia 2009; 52: 1219 – 1226.
3- Rozenfeld Y, et al. Am J Manag Care 2008; 14: 71 – 75.
4- Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3717 – 3723.
