Congreso ASH – Análisis de los estudios RE-COVER y RE-COVER II en el tratamiento del tromboembolismo venoso agudo
En la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología, en la ciudad de New Orleans, Estados Unidos, se abordó la influencia de la edad sobre la eficacia y la seguridad de dabigatran en comparación con warfarina para el tratamiento del tromboembolismo venoso agudo.
El tromboembolismo venoso (TEV) es una importante carga sanitaria, particularmente entre los adultos mayores. (1) A aproximadamente el 0.1% de la población de Estados Unidos se le diagnostica tromboembolismo venoso cada año. El porcentaje es mucho mayor (0.5%) en quienes tienen mayor que 80 años. (2)
Dabigatran es un inhibidor oral directo de la trombina aprobado para la prevención del accidente cerebrovascular en paciente con fibrilación auricular y para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes que se someten a reemplazo total de cadera o rodilla. En dos estudios de fase III (RE-COVER (3) y RE-COVER II (4), dabigatran fue tan efectivo como warfarina para el tratamiento del tromboembolismo venoso agudo, con un menor riesgo de sangrado.
Este trabajo tuvo como objetivo realizar un análisis de subgrupo de los resultados de los estudios RECOVER (3) y RE-COVER II (4) para investigar la eficacia y la seguridad de dabigatran en comparación con warfarina para el tratamiento del tromboembolismo venoso agudo en función de la edad.
RE-COVER3 y RE-COVER II(4) fueron dos estudios aleatorizados y doble ciegos llevados a cabo en pacientes con tromboembolismo venoso agudo que compararon el tratamiento durante 6 meses con dabigatran 150 mg dos veces al día versus el tratamiento con ajuste de dosis de warfarina, después de anticoagulación parenteral inicial.
La anticoagulación parenteral se inició antes de la aleatorización de los pacientes para recibir warfarina o placebo de warfarina por 5-10 días (conjuntamente con coagulación parenteral) hasta que la razón internacional normalizado (RIN) fuera mayor o igual que 2.0 en dos mediciones consecutivas. En esta etapa, el tratamiento parenteral se discontinuó y los pacientes se asignaron aleatoriamente para seguir recibiendo warfarina (rango objetivo del RIN 2.0-3.0) o recibir dabigatran 150 mg dos veces al día (doble simulación; período de tratamiento “solamente oral”) por 6 meses.
Se incluyeron en los dos estudios pacientes ?18 años de edad que tenían trombosis venosa profunda (TVP) proximal de las piernas, aguda, sintomática y verificada en forma objetiva, o embolia pulmonar, y para quienes se consideró que el tratamiento anticoagulante durante 6 meses era adecuado.
Los criterios de valoración se adjudicaron en forma central. El criterio primario de valoración de la eficacia fue el tromboembolismo venoso recurrente, sintomático, confirmado objetivamente o muerte relacionada con el tromboembolismo venoso desde el momento de la aleatorización (es decir, comienzo del tratamiento parenteral más warfarina o placebo de warfarina) hasta el final del seguimiento post tratamiento pre especificado (6 meses más 30 días).
Los criterios de valoración de seguridad incluyeron los eventos de sangrado mayor (ESM), el criterio compuesto de eventos de sangrado mayor o eventos de sangrado no mayor clínicamente relevantes (ESCR), y cualquier sangrado, medidos desde el comienzo del período de doble simulación de 6 meses (solo tratamiento oral con dabigatran o warfarina) hasta el final del período de tratamiento de 6 meses. Por lo tanto, el análisis de seguridad excluye los eventos asociados con el tratamiento parenteral ya sea en combinación con warfarina o placebo de warfarina antes de comenzar el tratamiento con dabigatran. Por consiguiente, compara dabigatran con warfarina en su potencial farmacológico máximo.
Se realizaron dos análisis de subgrupos etarios diferentes, y los pacientes se categorizaron de acuerdo a su edad : menor que 65 años, entre 65 y 75 años y mayor que 75 años para el primer análisis y de menor que 80 años de edad y mayor o igual que 80 años de edad para el segundo análisis.
En general, en el análisis combinado se incluyeron 2.553 pacientes bajo dabigatran y 2.554 bajo warfarina. La exposición al tratamiento en el período con tratamiento solamente oral (calculado como la fecha de la última toma de la medicación del estudio – fecha de la primera toma más 1) fue similar en los dos grupos (media [DE] de los días: 163.3 [38.4] y 162.8 [39.4] en los grupos dabigatran y warfarina, respectivamente). La media de la exposición también fue similar en las categorías etarias menor que 65, 65-75, mayor que 75 años, y menor que 80 y mayor o igual que 80 años.
En general, en el análisis combinado, el tromboembolismo venoso o la muerte relacionada con el tromboembolismo venoso ocurrió en 68/2.553 (2.7%) pacientes bajo dabigatran y 62/2.554 (2.4%) bajo warfarina; HR 1.09 (intervalo de confianza [IC] del 95% 0.77, 1.54). No hubo diferencia aparente entre dabigatran y warfarina en la incidencia de tromboembolismo venoso o muertes relacionadas con el tromboembolismo venoso, en ambos análisis de subgrupos etarios, hasta el final del seguimiento post-tratamiento pre especificado (6 meses más 30 días)
El análisis de regresión de Cox no demostró interacción tratamiento por edad estadísticamente significativa, lo que indica que hay efectos similares del tratamiento en estos grupos etarios.
En general, las incidencias de eventos de sangrado mayor, eventos de sangrado mayor/eventos de sangrado no mayor clínicamente relevantes y cualquier sangrado fueron significativamente menos frecuentes con dabigatran que con warfarina (eventos de sangrado mayor: HR 0.60; IC del 95% 0.36, 0.99; eventos de sangrado mayor/eventos de sangrado no mayor clínicamente relevantes: HR 0.56; IC del 95% 0.45, 0.71 y cualquier sangrado: HR 0.67; IC del 95% 0.59, 0.77).
La incidencia de eventos de sangrado aumentó con la edad en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo la incidencia de eventos de sangrado mayor, eventos de sangrado mayor/eventos de sangrado no mayor clínicamente relevantes y cualquier sangrado fueron similares o menos frecuentes con dabigatran que con warfarina en los subgrupos etarios durante el período de tratamiento de 6 meses con la excepción de los eventos de sangrado mayor en los pacientes mayor o igual que 80 años.
No hubo interacción tratamiento por edad significativa para los eventos de sangrado mayor, eventos de sangrado mayor/eventos de sangrado no mayor clínicamente relevantes o cualquier sangrado en ambos análisis de subgrupo etario, lo que indica una seguridad similar independiente de la edad.
Conclusiones
• No hubo diferencia aparente en el tromboembolismo venoso recurrente o mortalidad relacionada con el tromboembolismo venoso en los subgrupos etarios en ambos análisis.
• Los eventos de sangrado aumentaron con la edad en ambos grupos de tratamiento, pero la incidencia de eventos de sangrado mayor/eventos de sangrado no mayor clínicamente relevantes o de cualquier sangrado fue similar o numéricamente inferior con dabigatran que con warfarina, independientemente de la edad.
• No hubo interacciones tratamiento por edad de eficacia o seguridad estadísticamente significativas al nivel del 5%.
• Los resultados sugieren que no hay necesidad de ajuste de dosis de dabigatran en función de la edad para el tratamiento del tromboembolismo venoso.
Referencias
1. Deitelzweig SB, et al. Am J Hematol 2011; 86:217-220.
2. White RH, Circulation 2003; 107 🙁 Suppl 1) I4-I8.
3. Schulman S, et al. NEJM 2009; 361:2342-2352.
4. Schulman S, et al. Circulation 2013. Published online before print December 16, 2013, doi: 10.1161.
