Congreso WCN – Estrategias clínicas para un control motor efectivo en la terapia adyuvante
En el XXI Congreso Mundial de Neurología (WCNI ), desarrollado en la ciudad de Viena, Austria, se discutió, entre otras ponencias, la optimización de la dopamina y el control motor en la enfermedad de Parkinson.
Estrategias clínicas para un control motor efectivo en la terapia adyuvante – Parte I
El tratamiento de la enfermedad de Parkinson comienza cuando el paciente es diagnosticado. En esta primera etapa se utiliza monoterapia con 3 clases de fármacos: rasagilina, un agonista dopaminérgico o levodopa. Dependiendo de los efectos y de la tolerabilidad se decide cuál de ellos usar.
El estudio ADAGIO evaluó los efectos del tratamiento con rasagilina en la progresión de la enfermedad de Parkinson utilizando un diseño de inicio tardío. En la primera fase del estudio los pacientes fueron aleatorizados a la terapia activa con rasagilina o a placebo durante 36 semanas. Esto entrega una buena idea sobre la necesidad de una terapia antiparkinsoniana adicional. Se observó que 9% de los pacientes con el fármaco activo necesitaron una terapia adicional en la semana 36, en comparación con 18% del grupo placebo.
Hay evidencia que al utilizar un agonista dopaminérgico en monoterapia, luego de 6 meses 4% de los pacientes necesita una terapia adyuvante con levodopa, y después de 5 años 66% de los pacientes debe añadir levodopa.
Sin considerar si la levodopa es una terapia adyuvante de un agonista dopaminérgico o es elegida como monoterapia inicial, cuando es utilizada presenta una óptima eficacia pero a lo largo del tiempo se desarrollan diferentes tipos de complicaciones, como fluctuaciones motoras o discinesias. Los porcentajes de pacientes afectados por este tipo de complicaciones varían entre los diferentes estudios, llegando a 80% después de 5 a 6 años en estudios no controlados. En estudios basados en la comunidad, el riesgo de desarrollar una discinesia después de 5 años alcanza 30 a 40%. En estudios con pacientes con inicio temprano de la enfermedad (antes de los 45 años) el porcentaje se eleva hasta 90%. En estudios aleatorizados controlados, después de 2 años, 30 a 40% desarrolla discinesia.
El estudio ELLDOPA es un ensayo aleatorizado controlado con placebo que evaluó la presencia de algún posible efecto perjudicial de levodopa con la progresión de la enfermedad y obtener información sobre las tasas de complicaciones motoras. El estudio tuvo 4 brazos, uno recibió placebo y los otros 3 brazos diferentes dosis del fármaco. En el brazo que recibió 600 mg/día de levodopa hubo 30% de complicaciones motoras.
Se han buscado factores predictivos de desarrollo de discinesia y desgaste de la respuesta inducido por levodopa. También se ha evaluado si la administración de levodopa de manera estándar o combinada con un inhibidor de la COMT produce resultados diferentes. Se demostró que el riesgo de desarrollar tanto discinesia como desgaste de la respuesta se relacionaba con la dosis de levodopa: a mayor dosis, mayor riesgo. Por lo tanto, es recomendable mantener una dosis efectiva lo más baja posible por el mayor tiempo para disminuir este riesgo.
Cuando se pregunta a los pacientes cuál es la complicación que más les afecta con el uso de levodopa, no se refieren demasiado a las discinesias, al menos hasta un cierto grado de severidad, sino más bien a las fluctuaciones motoras producto del desgaste de la respuesta. Un estudio mostró que 55% de los pacientes indican que el desgaste de la respuesta al tratamiento es un problema mayor que la discinesia.
Los pacientes consideran que el desgaste de la respuesta es particularmente molesto porque generalmente lo relacionan con experiencias no motoras. Un estudio observó las fluctuaciones no motoras en la enfermedad de Parkinson, intentando diferenciar la frecuencia y la severidad de síntomas no motores en pacientes con desgaste de la respuesta entre la situación “on” (buena respuesta al fármaco) y “off” (respuesta deficiente). Los investigadores descubrieron, mediante entrevistas y autoevaluación, que la mayoría de las experiencias no motoras eran más comunes en la condición “off” que en “on”, especialmente ansiedad, depresión y fatiga. Lo mismo ocurrió con la severidad de los síntomas.
Existen intervenciones, con evidencia sólida de estudios clínicos aleatorizados, que ayudan a reducir las fluctuaciones motoras en la enfermedad de Parkinson. Se pueden utilizar agonistas dopaminérgicos, levodopa, inhibidores de la COMT, inhibidores de la MAO-B o palidotomía.
Los estudios PRESTO y LARGO, ambos aleatorizados y controlados con placebo, se centraron en una fase específica de la enfermedad, cuando los pacientes comienzan a desarrollar fluctuaciones después del uso de monoterapia con o sin discinesia.
Los resultados del estudio PRESTO, que utilizó dos dosis de rasagilina (0.5 mg y 1.0 mg), muestran que la dosis de 1.0 mg redujo aproximadamente en una hora al día la condición “off”, comparado con el placebo. Lo mismo ocurrió en el estudio LARGO.
Considerando la combinación de fármacos como el principio para optimizar la sustitución de dopamina, los estudios LARGO y PRESTO incluyeron a pacientes que ya recibían una combinación cuando ingresaron al estudio; 50% de la población total seguía con la monoterapia con levodopa. Los investigadores no observaron grandes diferencias en la respuesta entre los grupos.
Se observa una mejora no sólo en la severidad de las fluctuaciones, expresada en la cantidad de tiempo “off” u “on”, sino además en las escalas de control motor del Parkinson, específicamente en la población con tratamiento combinado, y también en la población total.
En los pacientes con fluctuaciones leves, como máximo 4 horas de tiempo “off” al día, rasagilina también fue efectiva como primera terapia adyuvante, con mejoras significativas en las escalas motoras y mejoras clínicas globales.
Algunos estudios han observado el impacto del tiempo “off” en los parámetros de calidad de vida de los pacientes. Las fluctuaciones tienen un impacto significativamente negativo en diferentes dimensiones del cuestionario de calidad de vida PDQ-39. La acinesia matutina tiene un impacto negativo importante, la primera manifestación en los pacientes de tiempo “off”.
Generalmente se tiende a no dar importancia a los problemas de movilidad matutinos o nocturnos y existen muy pocos estudios que centren su tratamiento en la mejora del movimiento matutino antes que los pacientes tomen la primera dosis de medicamento. El estudio RECOVER evaluó el agonista dopaminérgico rotigotina versus placebo. El tratamiento era administrado una vez al día en la mañana a través de un parche transdérmico de 24 horas. La situación motora en la mañana mejoró significativamente en comparación con el placebo. El estudio LARGO incluyó un subestudio que abordó la condición “off” con una dosis de rasagilina temprano en la mañana comparada con entacapone y placebo. Sólo los pacientes con rasagilina mejoraron, lo que es consistente con el mecanismo del inhibidor que debería durar al menos 24 horas.
Al revisar las terapias adyuvantes a levodopa, hay evidencia de la eficacia de rasagilina en la mejora de los síntomas y en la reducción de las fluctuaciones; para selegilina no existe suficiente evidencia. Los inhibidores de la COMT como entacapone son eficaces en los síntomas y en la reducción de las fluctuaciones motoras.
Estrategias clínicas para un control motor efectivo en la terapia adyuvante – Parte II
Se debe pensar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson a lo largo del tiempo, una o dos décadas, desde que el paciente es diagnosticado. El paciente debe ser tratado con una estrategia de manejo de la dopamina y, en un comienzo, con rasagilina como monoterapia para inducir la dopamina endógena y, más adelante, como terapia adyuvante de levodopa.
Generalmente, los pacientes son tratados los primeros cinco años con levodopa y durante una década sufren fluctuaciones motoras, pero cabe preguntarse qué ocurre si el paciente es tratado los 5 primeros años con un agonista dopaminérgico. Muchas veces estos pacientes pasan del agonista directamente a usar levodopa, pero basándose en la farmacología de rasagilina y su capacidad de inducir la dopamina, tal vez sería mejor utilizar este fármaco y posteriormente añadir levodopa.
Los agonistas dopaminérgicos son comúnmente usados como medicamentos de primera línea para el control de los síntomas al inicio de la enfermedad de Parkinson, pero con el tiempo los síntomas siguen apareciendo y aumentando, tal vez se deba a la progresión de la enfermedad, a la pérdida de neuronas o a la incapacidad de seguir elevando la dosis del agonista dopaminérgico a causa de los efectos secundarios. Algunos estudios han demostrado que la adición de levodopa puede evitar la aparición de complicaciones motoras, no sólo la discinesia, sino también el desgaste de la respuesta. Rasagilina es un inhibidor selectivo irreversible de la monoamino oxidasa B (MAO-B) que promete aumentar la disponibilidad de dopamina endógena.
En el estudio LARGO se observó en pacientes que eran tratados con levodopa y un agonista dopaminérgico que al añadir rasagilina, hubo una mejora en el tiempo “off”. En los estudios TEMPO y ADAGIO se demostró que la monoterapia temprana con rasagilina bloquea la degradación de la dopamina, aumenta la dopamina endógena y mejora los síntomas, y cuando rasagilina se añadía a una monoterapia con levodopa –incluso en pacientes que recibían un agonista dopaminérgico–, aumentaba la dopamina endógena y exógena.
El estudio ANDANTE fue diseñado para abordar este tema. El objetivo era determinar la eficacia clínica y tolerabilidad de rasagilina, una vez al día, como terapia adyuvante en pacientes con enfermedad de Parkinson que no estaban adecuadamente controlados con un agonista dopaminérgico. Fue un estudio multicéntrico, de 18 semanas de duración, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 50 establecimientos clínicos de Estados Unidos. Los pacientes incluidos recibían dosis estables de ropinirol o pramipexol oral y cuyos síntomas no eran adecuadamente controlados. Los pacientes debían haber recibido una terapia estable con un agonista dopaminérgico durante más de 30 días. La dosis del agonista dopaminérgico no varió a lo largo del estudio.
En este estudio 328 pacientes fueron aleatorizados a 2 brazos, un grupo a rasagilina 1 mg una vez al día y otro al placebo durante 18 semanas. Se aplicaron algunas escalas de evaluación clínica como la UPDRS (escala unificada para la evaluación de la enfermedad de Parkinson), la CGI-S (escala de impresión clínica global), la CGI-I (escala de impresión y mejora clínica global) y escalas de calidad de vida.
El criterio de valoración primario fue la identificación de cambios en la escala UPDRS total desde el inicio hasta la semana 18. Los criterios de valoración secundarios fueron los cambios en la escala UPDRS motora y en la escala UPDRS-ADL.
Después de la aleatorización la mayoría de los pacientes lograron pasar a la población de seguridad. La población ITT recibió al menos dos veces el medicamento del estudio y regresó al menos para una consulta.
Como ocurre en la mayoría de los estudios de Parkinson, dos tercios de los pacientes aleatorizados eran hombres y un tercio eran mujeres, la edad promedio era de 62 años. La duración promedio de la enfermedad de Parkinson era de 2.2 años, la media del puntaje de la escala UPDRS total era similar en los dos brazos, alrededor de 30, lo que demuestra que los pacientes estaban siendo tratados por debajo del nivel óptimo. Alrededor de dos tercios usaban pramipexol antes de ingresar al estudio.
Algunas de las razones por las cuales los pacientes no tomaban dosis mayores del agonista dopaminérgico antes de entrar al estudio se relacionaban con efectos secundarios. Los síntomas que definían una dosis subóptima eran la progresión de la enfermedad, pérdida de eficacia, deterioro de los efectos del fármaco, discinesia, entre otros.
En cuanto al criterio de valoración primario, hubo una mejora en el puntaje de la escala UPDRS total, con rasagilina fue de -3.6, mientras que con placebo fue de -1.2, con una diferencia estadísticamente significativa.
La mayoría de los pacientes con rasagilina obtuvieron buenos resultados en el puntaje de la escala motora UPDRS, con una diferencia estadísticamente significativa en comparación con el placebo. En la escala de actividades de la vida diaria no hubo una mejora significativa.
En otros resultados exploratorios no se observó una mejora significativa; esto puede deberse a la sensibilidad de las escalas utilizadas o a la diversidad de pacientes en la muestra del estudio. Un análisis sugiere que los pacientes más afectados y los menos afectados por la enfermedad sufren menos cambios que los pacientes que se encuentran en el segmento medio, los cuales pueden tener una mayor capacidad para observar mejoras. No hubo cambios en la escala de cognición ni en la de somnolencia, lo que demuestra que la adición de rasagilina a un agonista dopaminérgico no empeora estos parámetros.
En general, la seguridad y la tolerabilidad fueron bastante buenas. Los eventos adversos fueron similares en el grupo aleatorizado a rasagilina y a placebo.
La adición de rasagilina 1 mg/día mejoró el puntaje total de la escala UPDRS en pacientes con un control subóptimo con la monoterapia con un agonista dopaminérgico. El mecanismo de acción complementario de rasagilina de bloquear la degradación de la dopamina y aumentar la dopamina endógena ayudó a mejorar los puntajes de la subescala UPDRS motora sin aumentar los efectos adversos dopaminérgicos. El estudio ANDANTE sugiere que, en pacientes con enfermedad de Parkinson que inicialmente son tratados con monoterapia con agonistas dopaminérgicos, la adición de rasagilina puede mejorar los síntomas sin comprometer la tolerabilidad.
