Congreso EULAR – Datos del perfil de seguridad de los tratamientos para la AR: ¿Qué indica la evidencia a largo plazo?
En el Congreso Anual 2013, de la Liga Europea Contra el Reumatismo realizado en la ciudad de Madrid, España, se trabajó la adaptación de la terapia a las necesidades del paciente: ¿Cuáles son las diferencias entre las opciones terapéuticas disponibles en la artritis reumatoide?
Los pacientes con AR tienen una expectativa de vida reducida entre 3 y 10 años, principalmente debido a infecciones serias, acontecimientos cardiovasculares y neoplasias malignas.
Tal como se ha mencionado, numerosos estudios han mostrado que los corticoides fueron uno de los principales responsables del aumento de las infecciones serias en pacientes con AR.
Por ejemplo, en un estudio caso-control sobre 23.733 pacientes con infecciones serias (que requirieron hospitalización), los corticoides se asociaron con un riesgo 2.65 veces mayor de infecciones serias, casi tan alto como el asociado con el uso de ciclofosfamida (3.26 veces mayor) y muy superior al observado con otros DMARDs.
El aumento del riesgo de infecciones con los corticoides también se apreció en los pacientes tratados con biológicos.
En la cohorte de pacientes con AR tratados con agentes anti-TNF del registro danés DREAM (n es igual a 2044) la edad superior a 65 años, la puntuación HAQ elevada y el uso basal de corticoides se asociaron con aumento significativo del riesgo de infecciones serias (1).
Por el contrario, un estudio de 2002 sobre 600 pacientes seguidos durante más de 30 años no encontró aumento del riesgo de infecciones o infecciones serias con el uso de DMARDs convencionales, incluyendo MTX.
Los agentes anti-TNF se asocian con un aumento del riesgo de infecciones serias.
Los datos del registro del Reino Unido indican un aumento de la razón de riesgo ajustada de 1.2, particularmente durante los primeros 6 meses de uso, cuando el aumento de la razón de riesgo ajustada alcanzó 1.8, para luego disminuir.
Globalmente, la tasa de infecciones serias es de 4.2 por 100 paciente-años, y prácticamente idéntica para todos los agentes anti-TNF evaluados en este estudio (adalimumab, etanercept e infliximab).
Los datos de seguridad de tocilizumab —basados en un total de más de 16.000 paciente-años de exposición de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos que entraron en las extensiones a largo plazo— indican que la tasa de infecciones serias se mantuvo estable a lo largo del tiempo, con una tasa de 4.4 infecciones serias cada 100 paciente-años; la principal infección seria fue neumonía.
En los ensayos clínicos, en general se requiere que los pacientes mantengan estables las dosis de la medicación concomitante, al menos durante la fase a doble-ciego inicial.
Por este motivo, estos datos no permiten evaluar la capacidad de un tratamiento para posibilitar que los pacientes reduzcan el uso de, por ejemplo, los corticoides.
El estudio SPARE-1, en múltiples centros, prospectivo, estuvo dirigido a evaluar este aspecto, y encontró que iniciar el tratamiento con tocilizumab permitió que una gran proporción de pacientes con AR pudiera reducir la dosis de corticoides, y que el 9% lo interrumpiera completamente (2).
Los pacientes con AR tienen un aumento del riesgo cardiovascular comparable en magnitud al de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Aparte de los factores de riesgo clásicos para enfermedad cardiovascular, la inflamación sistémica —medida a través del nivel de eritrosedimentación o proteína C reactiva— es un factor que determina el aumento del riesgo cardiovascular en los pacientes con AR, con un aumento de la morbilidad y la mortalidad en el tercilo medio y, sobre todo, en el más alto de estas determinaciones.
MTX redujo los marcadores inflamatorios en los pacientes con AR, y los resultados de un metaanálisis de ensayos clínicos indicaron que disminuyó el riesgo cardiovascular en la población con AR.
Los datos de un estudio basado en el registro CORRONA de Estados Unidos sobre 10.156 pacientes con AR seguidos durante casi 2 años muestran que los biológicos anti- TNF, incluso en monoterapia, también redujeron el riesgo cardiovascular en los pacientes con AR.
Con respecto a la IL-6, dos metaanálisis recientemente publicados (3,4) encontraron que una variante genética comprometió la capacidad de transmisión de señales del receptor de la IL-6, el riesgo de enfermedad coronaria y de acontecimientos cardiovasculares totales.
Tocilizumab bloquea las señales mediadas por IL-6; y el estudio MEASURE ha mostrado que aumentó los niveles de HDL pequeñas, y redujo los de la lipoproteína aterogénica Lp(a) (tocilizumab es el agente más potente conocido en este sentido) y dímero-D. Estos datos indican que tocilizumab podría ejercer un efecto beneficioso sobre el riesgo cardiovascular de los pacientes con AR.
Los datos de seguridad a largo plazo de tocilizumab muestran que las tasas de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular se mantuvieron estables a lo largo del tiempo.
Por otra parte, en la fase a doble-ciego de los ensayos clínicos controlados la tasa de infarto de miocardio en la rama control fue de 0.49 por 100 paciente-años, en comparación contra 0.17 por 100 paciente-año con 8 mg/kg de tocilizumab.
Estos datos sugieren que, tanto tocilizumab como los agentes anti-TNF podrían reducir el riesgo cardiovascular en los pacientes con AR.
El ensayo ENTRACTE de fase IV, aleatorizado, abierto, actualmente en curso, compara la tasa de acontecimientos cardiovasculares con tocilizumab versus etanercept en pacientes con AR de 50 años o más de edad y, al menos, un factor de riesgo cardiovascular adicional, y brindará una respuesta definitiva a esta cuestión.
Con respecto a las neoplasias, los datos recientes del registro británico indican que los pacientes con AR tienen un riesgo aumentado de neoplasias malignas en general, con una tasa de incidencia estandarizada de 1.28 debida al aumento de la incidencia de tumores sólidos, tales como cáncer de pulmón y melanoma, y también de linfoma, particularmente de Hodgkin.
Los datos de numerosos registros indican que los agentes anti-TNF no aumentaron el riesgo de neoplasias, en comparación contra la población de pacientes con AR que no recibieron terapia biológica.
Con tocilizumab, las tasas de neoplasias permanecieron estables a lo largo del tiempo de tratamiento, y fueron comparables a las correspondientes a la población general, con una tasa de incidencia estandarizada de 0.80 (IC 95%: 0.78 – 0.82).
La osteoporosis en los pacientes con AR se debe no sólo al uso de medicaciones, como los corticoides; también se relaciona con la actividad de la enfermedad.
En un estudio prospectivo de cohorte se observó que el tratamiento con adalimumab evitó la pérdida de densidad mineral ósea a nivel de la columna lumbar, pero no a nivel de la cadera; no hubo explicación para este fenómeno.
En cambio, el tratamiento con tocilizumab redujo significativamente la pérdida de densidad mineral ósea, tanto a nivel de la columna lumbar como a nivel femoral, en comparación contra la terapia con DMARDs convencionales.
La resistencia a la insulina de los pacientes con AR también se relaciona con el tratamiento con corticoides y la actividad de la enfermedad.
En un estudio (n es igual a 32) se encontró que el tratamiento con etanercept o infliximab se asoció con una pequeña pero estadísticamente significativa reducción de la resistencia a la insulina.
En el ensayo TOWARD, que incluyó más de 300 pacientes con AR, el tratamiento con tocilizumab + DMARDs se asoció con una reducción mucho mayor de la resistencia a la insulina, en comparación contra los pacientes que sólo recibieron DMARDs convencionales (5).
La anemia de la AR también se relacionó positivamente con la actividad de la enfermedad.
Los datos del ensayo ARMADA sobre un número relativamente pequeño de pacientes mostraron un aumento significativo del nivel de hemoglobina con el tratamiento con adalimumab; pero en el ensayo STAR, en el cual se evaluó un número mucho mayor de pacientes, si bien hubo un incremento de hemoglobina con adalimumab, en comparación contra placebo, la diferencia no resultó estadísticamente significativa.
En el ensayo TOWARD, sobre más de 1200 pacientes con AR, el tratamiento con tocilizumab + DMARD aumentó significativamente (p menor que 0.0001) el nivel de hemoglobina, en comparación contra la terapia con placebo + DMARD.
En el estudio ADACTA, una mayor proporción de pacientes con AR que no podían recibir MTX y que tenían anemia basal normalizó los valores de hemoglobina a las 24 semanas con la monoterapia con tocilizumab (65.0%), en comparación contra la monoterapia con adalimumab (43.8%).
En síntesis:
• La consideración de los factores relacionados con la seguridad a corto y largo plazo es crítica en la elección de la terapia de la AR.
• Las tasas de infecciones serias, neoplasias malignas y acontecimientos cardiovasculares permanecen estables con el uso a largo plazo de tocilizumab y los agentes anti-TNF.
• Los agentes biológicos podrían ejercer efectos beneficiosos sobre las manifestaciones sistémicas asociadas con la AR, tales como osteoporosis, resistencia a la insulina y anemia.
Referencias
1 Van Dartel SAA, et al. Predictors for the 5-year risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tumour necrosis factor therapy: a cohort study in the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring (DREAM) registry. Rheumatology (Oxford, England) 52, 1052–7 (2013).
2 Saraux A, et al. EULAR 2013, poster SAT0111.
3 Sarwar N, et al. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet 379, 1205–13 (2012).
4 Hingorani A D & Casas J P. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. Lancet 379, 1214–24 (2012).
5 Mirjafari H, et al. EULAR 2013, poster FRI0132.
