Congreso ERS – Perspectiva clínica de la patogénesis de la fibrosis pulmonar idiopática.
En la ciudad de Barcelona, España, se realizó el Congreso Internacional de la Sociedad Respiratoria Europea, organizado por la Sociedad Respiratoria Europea (ERS), y una de sus principales ponencias fue la fibrosis pulmonar idiopática: De la patogénesis a las perspectivas para los pacientes.
En esta presentación se intenta explicar de qué manera una persona con un pulmón sano puede evolucionar hasta presentar las alteraciones características de la fibrosis pulmonar con sus consecuencias fisiopatológicas y clínicas que llevan a una insuficiencia respiratoria progresiva. Las mismas opacidades reticulares, a menudo asociadas con bronquiectasia por tracción, panalización manifestada como espacios quísticos agrupados normalmente con diámetros entre 3 y 10 mm, normalmente subpleurales, con paredes bien definidas y dispuestas en, al menos dos líneas, con distribución predominantemente basal y periférica aunque, a menudo, con patrón parcheado.
Si se analizan los cambios a nivel histológico los pacientes pasan de una arquitectura pulmonar normal a tener importantes alteraciones fundamentalmente basadas en un tejido cicatrizal que ocasiona destrucción de la arquitectura pulmonar, lo cual genera graves limitaciones al intercambio gaseoso.
La cicatrización es una parte normal de la curación de una herida; por ejemplo: cuando se produce una injuria en la piel que daña la epidermis y la dermis.
En una primera etapa afluyen eritrocitos, polimorfo nucleares, macrófagos y plaquetas. Inmediatamente se pone en marcha un proceso de coagulación con liberación de fibrina.
En esta fase de inflamación precoz, que dura las primeras 24 horas, participan diversos mediadores; tales como, por ejemplo: TGF-Beta (factor de crecimiento transformante-Beta) y PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas).
Luego se pasa a una fase de inflamación tardía de 48 horas de duración en la que intervienen los macrófagos, liberándose más factores que producen la migración y la división de las células que forman parte en la fase proliferativa.
Esta fase dura 72 horas, y en la misma los fibroblastos y el colágeno inician la angiogénesis, la formación de tejido granular y la epitelización.
Al cabo de semanas o meses el colágeno se remodela y realínea a lo largo de líneas de tensión, y las células que ya no se necesitan son eliminadas a través de la apoptosis. Esta es la fase de maduración y remodelación.
Cuando se produce una injuria en el epitelio pulmonar normalmente se desarrolla un proceso similar al de la piel o cualquier otro tejido epitelial en el que participan los fibroblastos del mesénquima, elementos de la circulación y los macrófagos alveolares. Sin embargo, en los pacientes con FPI algo funciona distinto.
En un trabajo recientemente publicado se analizó la importancia de los componentes genéticos en la patogénesis de la FPI (Fingerlin, Nat Gen 2013; 45:613-20).
Se estudiaron 876 pacientes con la patología y 1890 controles, y se encontró asociación entre la presencia de diversas alteraciones genéticas y el desarrollo de FPI.
Los genes involucrados fueron relacionados con las defensas del huésped, la adhesión célula-célula y la reparación del ADN, y todos contribuyeron a incrementar el riesgo de desarrollo de FPI.
Los factores epidemiológicos también tienen un rol importante en la patogénesis de la FPI. En ese sentido, las injurias pulmonares reiteradas —como son los casos de los individuos sometidos a exposición profesional o al tabaco— incrementan el riesgo de desarrollo de la FPI.
También deben ser tenidas en cuenta las infecciones y las micro aspiraciones en pacientes con reflujo gastroesofágico.
Algunos trabajos han señalado que ciertos trastornos en la coagulación —como la activación incontrolada de la cascada de coagulación— también contribuyeron con la fisiopatología de la FPI.
La expresión del factor de coagulación X está localmente aumentada con fibrosis pulmonar, tanto en modelos animales como humanos.
El factor Xa es un potente inductor de la diferenciación de miofibroblastos a partir de la activación vía TGF-Beta.
En un estudio experimental (Krupiczojc, J Clin Invest 2009) se demostró que la inhibición del factor Xa inducida por bleomicina favoreció el desarrollo de fibrosis pulmonar. Estos datos sugieren el rol que tendría esta vía en la génesis de la FPI.
El rol de los macrófagos en el desarrollo de fibrosis pulmonar ha sido investigado en muchos trabajos. En un modelo animal (Gibbons, AJRCCM 2011) fue demostrado que la inactivación de los macrófagos pulmonares tuvo un rol clave en la patogénesis de la FPI.
En un grupo de animales se indujo una activación macrofágica mediante el uso de bleomicina; mientras que en otro grupo se agregó un inhibidor macrofágico (clodronato liposomal), observándose que en los animales en los que la activación macrofágica estaba inhibida se registraron menores niveles de marcadores de la activación de macrófagos Ym1.
En el grupo de ratones con inhibición de la activación macrofágica no se desarrolló fibrosis pulmonar.
También se ha postulado que la reparación inefectiva del daño epitelial alveolar se asocia con FPI.
Determinadas anormalidades de las células epiteliales —incluyendo hiperplasia, apoptosis y denudación persistente de la membrana epitelial— fueron observadas en la histología de humanos o en modelos animales con fibrosis pulmonar.
Un trabajo analizó un modelo de ratones transgénicos (Sisson, AJRCCM 2010) en los que se generó la expresión de un receptor para toxina diftérica y se administró precisamente esa toxina. Se observó que la injuria dirigida contra los alveolocitos tipo II se asoció con el desarrollo de fibrosis pulmonar.
Recientes estudios han analizado el rol de los diferentes factores de crecimiento en el desarrollo de fibrosis pulmonar.
Los receptores de los factores de crecimiento; es decir, el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) parecieron estar implicados en el mecanismo patogénico de la fibrosis pulmonar.
La señalización anormal en la vía de la tirosín-kinasa —un mediador que regula una amplia variedad de procesos fisiológicos celulares— puede llevar a la aparición de fibrosis pulmonar.
El bloqueo de la actividad de la tirosín–kinasa por medio de diferentes anticuerpos monoclonales demostró efectos inhibidores sobre el desarrollo de fibrosis pulmonar en modelos preclínicos, y mostrarían un camino promisorio en torno a la actividad antifibrótica de este tipo de moléculas.
En resumen, los mecanismos patogénicos que subyacen en la génesis de la FPI son múltiples.
¿Cuál de todos estos pasos es de verdadera relevancia clínica? ¿Sobre cuál se puede realizar alguna intervención terapéutica?
Existen numerosas nuevas terapias que se están evaluando en diferentes fases de investigación clínica.
Los blancos potenciales son: i) la protección contra las injurias pulmonares reiteradas; ii) la inhibición de la cascada de la coagulación; iii) la estimulación de la reparación epitelial; iv) la inhibición de la proliferación fibroblástica; v) la inhibición de los factores endoteliales de crecimiento.
