CONGRESO ACR – BIOLÓGICOS Y BIOSIMILARES DE REFERENCIA: APLICACIÓN Y PROBLEMAS EN LA PRÁCTICA EN REUMATOLOGÍA
En el Encuentro Anual, organizado por el Colegio Americano de Reumatología (ACR) y realizado en la ciudad de San Francisco, Estados Unidos se revisó la Innovación y biosimilitud: Aspectos a considerar en reumatología.
Los factores de inmunogenicidad y las preocupaciones relacionadas con la formación de anticuerpos anti-fármaco contribuyen con la necesidad de hacer evaluaciones clínicas extensas de los biosimilares (BS) y los productos de referencia. Son diversos los factores que influyen en la respuesta inmunológica a los agentes biológicos (1,2):
• Relacionados con la enfermedad:
– Enfermedad subyacente.
– Gravedad de la enfermedad (grado de inflamación).
• Relacionados con el paciente:
– Comorbilidades.
– Estado inmunológico del paciente (enfermedad subyacente o iatrogenia).
– Concentración de albúmina en el suero.
– Índice de masa corporal.
• Relacionados con el tratamiento:
– Régimen de dosis (vía de administración, esquema de dosis, frecuencia y duración).
– Medicamentos concomitantes (inmunosupresores).
• Relacionados con el producto:
– Estructura de la proteína.
– Proceso de fabricación.
– Impurezas (célula huésped, proteínas o contaminantes, formación de agregados, proteínas desnaturalizadas).
El desarrollo de anticuerpos anti-fármaco es un fenómeno que puede observarse con todos los biológicos. La inmunogenicidad es un proceso muy complejo que aún no se comprende del todo. Las consecuencias de la formación de anticuerpos anti-fármaco varían desde ningún efecto hasta alteraciones en la farmacocinética y, por lo tanto, aumento en la eliminación del fármaco, neutralización del fármaco y, por último, eventos relacionados con la seguridad. Se desconoce y no puede predecirse la gravedad con la cual pueden ocurrir estos efectos. La formación de estos anticuerpos se ve influenciada por otros factores que pueden estar relacionados con el paciente, el producto, la enfermedad y/o el tratamiento. Los datos disponibles hasta el momento sugieren que la presencia de anticuerpos anti-fármaco tienen un impacto potencialmente negativo, mas no absoluto, en los resultados clínicos. La influencia de estos anticuerpos está probablemente relacionada con la eliminación del fármaco (1,2).
Los anticuerpos anti-fármaco pueden ser de dos tipos: de unión y neutralizantes. Ambos pueden impactar en la seguridad y eficacia in vivo del fármaco (1-3).
• Anticuerpos de unión:
– Se unen a una proteína a nivel de un sitio no funcional.
– N o tienen efecto directo en la habilidad de unirse a su diana.
– Pueden alterar la farmacocinética de la proteína o afectar indirectamente la habilidad de unirse a la diana.
– Pueden ser detectados antes del desarrollo de anticuerpos neutralizantes.
• Anticuerpos neutralizantes:
– Se unen a la proteína a nivel de su sitio funcional.
– Afectan directamente la habilidad de la proteína de unirse a su diana.
– Pueden conllevar a la pérdida de eficacia.
– Las proteínas nativas también pueden ser neutralizadas, conllevando a consecuencias clínicas.
Cuando se hace referencia a los BS, el término “extrapolación de indicación” merece la pena de ser discutido. Esto se refiere al empleo de datos clínicos procedentes de un estudio del BS que apoya su indicación para una determinada enfermedad y su aplicación o extrapolación con el fin de apoyar la aprobación en otra u otras indicaciones para las cuales el BS no ha sido estudiado pero para la(s) cual(es) el producto de referencia está aprobado (4).
En relación con la extrapolación de la inmunogenicidad, las guías de la FDA (Food and Drug Administration) señalan que se debe seleccionar a la población de estudio y el régimen de tratamiento más sensibles para detectar cualquier posible diferencia5. Además, se deberá considerar la posibilidad de respuesta variable a los biológicos (5-8):
– Incidencia global de anticuerpos anti-fármaco.
– Tiempo para la formación de anticuerpos anti-fármaco.
– Anticuerpos neutralizantes.
– Efectos de los anticuerpos neutralizantes en el perfil farmacocinético y farmacodinámico.
– Efectos potencialmente negativos en la seguridad o eficacia.
– Confusión debida a medicamentos concomitantes (por ejemplo, inmunosupresores).
La biosimilitud basada en la fabricación química y los datos de control de calidad, en los datos no clínicos y en al menos un estudio de comparación clínica directa y de equivalencia, son factores clave para la extrapolación de indicación (4,9-11). El mecanismo de acción y/o el receptor deberán ser los mismos para todas las indicaciones. La cantidad de datos clínicos para un BS en cada una de las indicaciones deberá informarse en función del perfil y experiencia clínica que se tenga para el producto de referencia (5-8). Para los agentes biológicos más complejos, los mecanismos de acción con frecuencia no están del todo definidos y es difícil determinar la población de pacientes más sensibles en términos de eficacia, seguridad e inmunogenicidad (12-18).
Los médicos se enfrentarán tarde o temprano al cambio entre diferentes biosimilares y su respectivo producto de referencia. Sin embargo, las agencias regulatorias sólo evaluarán un producto biológico de referencia frente a un producto BS, sin comparar BS entre sí. Por ello surge la duda de si, por ejemplo, un producto de referencia “A” es equivalente al producto BS “B” y equivalente al producto BS “C”, ¿los productos BS “B” y “C” son también equivalentes entre sí?
El cambio médico o medical switching ocurre cuando un médico decide cambiar el medicamento, usualmente debido a asuntos relacionados con la eficacia o seguridad. Por lo general, es una manera de optimizar los beneficios del tratamiento cuando existe una necesidad clínica. El nuevo fármaco se administra típicamente después de que se ha fracasado terapéuticamente con el primero. La mayoría de los pacientes en los que se hace un cambio de medicamento usualmente mantienen el tratamiento con el segundo fármaco. Por el contrario, el cambio no médico no es orientado por una necesidad clínica, sino que más bien puede ser debido a necesidades económicas. En este caso el segundo agente es iniciado en pacientes estables, quienes pueden además atravesar por múltiples cambios de un fármaco a otro(s).
Los estudios que evalúan el cambio entre un producto de referencia y un producto BS deberán ser diseñados como ensayos aleatorizados, controlados, de cruzamiento, en los que se incluyan múltiples cambios y grupos de control apropiados. La duración de estos estudios deberá ser suficiente como para demostrar la eficacia equivalente y para predefinir los aspectos de seguridad y pérdida de eficacia. La inmunogenicidad siempre deberá ser un aspecto evaluado. Se considerarán periodos de lavado, particularmente si no existen grupos de control adecuados. El tamaño del estudio se basará en el tamaño del efecto, las tasas de retirada del medicamento y su poder estadístico (20-22).
Con el fin de evaluar el cambio no médico en los resultados clínicos en enfermedades autoinmunes, Wolf y cols. presentaron un estudio en el Congreso 2015 de la Organización Europea en Crohn y Colitis, en el cual se realizó una encuesta online a reumatólogos, dermatólogos y médicos generalistas a partir de una selección que hicieran de pacientes con artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y psoriasis, con respuesta estable a la terapia anti-TNF por mayor o igual que 6 meses y en los que se cambió o discontinuó el tratamiento por razones no médicas. Los pacientes fueron seguidos durante un periodo de observación de 12 meses (23).
Los resultados del estudio indicaron que el cambio no médico o la discontinuación de la terapia anti-TNF estuvieron asociados a resultados clínicos significativamente peores (23). Adicionalmente, el uso de los recursos sanitarios se vio incrementado.
CONCLUSIONES
• La aprobación de la biosimilitud por una agencia regulatoria no implica intercambiabilidad (24-29).
• Debido a las limitaciones de los datos post-autorización, actualmente es imposible concluir que no existan riesgos con el cambio de biológicos (30,31).
• Actualmente se encuentran en marcha algunos análisis y estudios clínicos sobre el cambio de medicamentos.
Aún quedan retos por resolver (21, 22,24-26, 28, 29,31-37).
• Algunos médicos y agencias regulatorias recomiendan que los médicos siempre deben involucrarse en las decisiones sobre el cambio de tratamiento entre BS y los productos de referencia.
– Los estudios que evalúan el cambio de un solo lado a partir del producto de referencia al producto BS no pueden considerarse que demuestren la intercambiabilidad.
REFERENCIAS
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