Radioterapia en Linfoma de Hodgkin Etapa Temprana: ¿Es posible evitarla?
Dr. Moisés Russo
Oncología-Radioterapia
Instituto de Radiomedicina – IRAM
Recientemente la revista The New England Journal of Medicine publicó los resultados del estudio prospectivo aleatorizado HD6, diseñado en los años noventa para definir el rol de la quimioterapia ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) como terapia exclusiva en el manejo del Linfoma de Hodgkin etapas IA y IIA (no bulky) (1). Los resultados, si se interpretan sin mirarlos a la luz de otra información relevante, podrían llevarnos a la misma conclusión que la de los autores, que consideran que “el tratamiento con ABVD en forma única es una opción legítima para pacientes con Linfoma de Hodgkin no bulky etapa temprana”.
El estudio consistió en la aleatorización de 405 pacientes sin tratamiento previo de la enfermedad descrita a dos ramas, ABVD exclusivo o Irradiación Nodal Subtotal (STNI) con o sin ABVD. Los pacientes del grupo con STNI recibieron radioterapia exclusiva si tenían un perfil de riesgo favorable o 2 ciclos de ABVD más STNI en caso de tener un perfil de riesgo desfavorable. La STNI se realizó con aceleradores lineales utilizando campos paralelos opuestos, incluyendo como volúmenes todos los campos supradiafragmáticos (manto) el bazo y los ganglios paraaórticos, llevando a los pacientes a una dosis total de 35 Gy en 20 fracciones en cuatro semanas. Los pacientes del grupo con ABVD exclusivo recibieron 4 ciclos de quimioterapia, re-etapificando a los pacientes a los 2 y 4 ciclos con TAC, extendiendo la quimioterapia a 6 ciclos para aquellos que no habían tenido una respuesta completa. La variable principal de evaluación del estudio fue sobrevida global a los 12 años.
Antes de analizar los resultados, es importante considerar que este estudio cerró en forma prematura, debido que mientras se llevaba a cabo este estudio apareció el reporte de otro estudio, el EORTC-GELA H8F(2). que mostró que la irradiación solamente de los campos involucrados (IFRT) en esta etapa de la enfermedad es un tratamiento más adecuado que la STNI, publicado en forma posterior junto con otra cohorte de pacientes(2).
El resultado más importante del estudio canadiense HD6 es la variable principal de evaluación, sobrevida global, la cual fue mayor en el grupo con ABVD exclusivo que en el grupo con STNI (94% vs 87% con un p=0,04). La otra variable interesante es la sobrevida libre de progresión, la cual fue mayor en el grupo con STNI que en el grupo con ABVD exclusiva (85% vs 80%, con un p=0,05).
La pregunta relevante entonces es: ¿Es el tratamiento con ABVD exclusivo la mejor opción para pacientes con Linfoma de Hodgkin etapa temprana? La respuesta es no, porque el actual reporte del NEJM no provee evidencia suficiente especialmente si se considera los nuevos conocimientos adquiridos con respecto a esta patología durante los años de desarrollo de dicho estudio.
Como bien informan los autores, esta investigación debió cerrarse antes de lo previsto. A pesar que esto nunca es lo ideal, en este caso la razón por la cual fue cerrado implica que mucha de la información obtenida a partir de este estudio ya no es relevante. El estudio se cerró porque la modalidad seleccionada de radioterapia ala cual se estaban aleatorizando los pacientes dejó de ser el estándar. La STNI se ha probado como inferior a la IFRT, la cual irradia volúmenes mucho menores de tejido, con la consiguiente disminución de la toxicidad del tratamiento, especialmente la toxicidad tardía que puede haber tenido impacto en la sobrevida de los pacientes en el grupo aleatorizado a STNI(2, 3). Lamentablemente esto es parte de lo que puede suceder al evaluar enfermedades en los cuales los tratamientos y las terapias de rescate son altamente efectivos. Los seguimientos requeridos para evaluar sobrevida son largos, sumado a la baja frecuencia de la patología estudiada, hacen que algunos estudios como este terminan evaluando terapias obsoletas en su grupo control al momento del cierre y análisis de los datos, lo cual significa que sus resultados no modificarán la práctica clínica.
La radioterapia utilizada en este estudio es absolutamente distinta de lo que se actualmente se utiliza. La radioterapia actual usa volúmenes y dosis muy distintas a las evaluadas en el estudio comentado. IFRT irradia solamente las áreas ganglionares involucradas con enfermedad, y con dosis sustancialmente menores, combinada además con quimioterapia en dosis también menores, lo que hace que la potencial toxicidad del tratamiento combinado (ABVD + IFRT) sea menor que la reportada en este estudio que usó campos de irradiación más grandes y con mayores dosis.
Otro aspecto relevante de este estudio es lo que se puede ver en el análisis de las causas de muerte de los pacientes en las cohortes con o sin radioterapia. De 24 muertes en el grupo con radioterapia (de un total de 203 pacientes) 8 de ellas son por causas que difícilmente se puede atribuir a la radioterapia (Alzheimer, ahogamiento, suicidio, falla respiratoria, infecciones y desconocidas), en circunstancias que el grupo sin radioterapia no tuvo ninguna muerte en esta clasificación. Estos son factores relevantes si consideramos que el estudio se diseñó para poder evaluar 56 muertes, en circunstancias en que solamente se produjeron 36, aumentando la variabilidad y por lo tanto el riesgo de tener resultados falsos positivos. Más aún, la distribución de muertes descrita anteriormente se vuelve aún más relevante si consideramos que la estadística por si sola no hace sentido sin una interpretación fisiológica razonable detrás.
A pesar de que los resultados de este estudio puedan parecer buenos, tenemos que considerar que la terapia que actualmente es el estándar para esta enfermedad ha mostrado resultados muchísimo mejores que la rama con radioterapia de este estudio, con una sobrevida global sobre el 95%. En efecto el estudio HD10 del German Hodgkin Study Group publicado el 2010 en la misma revista, The New England Journal of Medicine, definió un tratamiento mucho más conservador (2 ciclos de ABVD y 20 Gy de radioterapia IFRT) como el estándar(4). No hay ninguna razón para preferir intensificación de alguno de los tratamientos, ya sea más ciclos de ABVD o más dosis o extensión de volúmenes de la radioterapia.
Un último aspecto a considerar es que este estudio tuvo un análisis interino no planificado a los 5 años de seguimiento, y los autores indican que no se realizó un ajuste estadístico para tomar en consideración este análisis previo. Sabemos que la realización de análisis interinos no planificados aumenta la probabilidad de un estudio con falsos positivos en su evaluación final, y que se requiere de un ajuste para evitarlos (5, 6, 7). Si sumamos a esto que este estudio tuvo menos eventos de los planificados y que algunos de los eventos son biológicamente poco relacionados al grupo donde ocurrieron, se plantean serias dudas de si estos resultados son lo suficientemente sólidos como para modificar un estándar que sabemos es exitoso.
En conjunto, el análisis anterior muestra que la terapia para Linfoma de Hodgkin Etapa Temprana continúa siendo un tratamiento combinado de Quimioterapia con 2 ciclos de ABVD y luego Radioterapia a los campos involucrados con 20 Gy. El futuro probablemente traerá la posibilidad de realizar estudios funcionales que permitan elegir pacientes en los cuales las terapias sean menos y más inocuas, manteniendo los excelentes resultados que tenemos con las terapias actuales para esta enfermedad.
La evolución del conocimiento clínico en oncología es rápida, lo que dificulta la obtención de resultados relevantes cuando se realizan estudios limitados de patologías pocos frecuentes que demoran tiempo en reclutar los pacientes a analizar, corriendo el riesgo sufrido por este valioso esfuerzo canadiense: cuando los resultados son reportados, ya han quedado obsoletos.
Referencias:
1- Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, Pearcey RG, Wells WA, Winter JN, et al. ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2012 Feb. 2;366(5):399–408.
2- Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH, Rieux C, Bosq J, Berger F, et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2007 Nov. 8;357(19):1916–1927.
3- Bonadonna G. ABVD Plus Subtotal Nodal Versus Involved-Field Radiotherapy in Early-Stage Hodgkin’s Disease: Long-Term Results. Journal of Clinical Oncology. 2004 Jul. 15;22(14):2835–2841.
4- Engert A, Plütschow A, Eich HT, Lohri A, Dörken B, Borchmann P, et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2010 Aug. 12;363(7):640–652.
5- Pocock SJ. Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials.Biometrika. Biometrika Trust; 1977;64(2):191–199.
6- O’Brien PC, Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics. 1979 Sep.;35(3):549–556.
7- Haybittle JL. Repeated assessment of results in clinical trials of cancer treatment. Br J Radiol. 1971 Oct.;44(526):793–797.
