Congreso AAAAI 2013 – Análisis de la variación genética y etiología del angioedema
Reunión Anual de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología en la cuidad de San Antonio, Texas, Estados Unidos en el que se desarrollaron todos los aspectos relacionados al Angioedema hereditario.
En líneas generales se sabe que el angioedema se puede manifestar bajo dos formas: i) el angioedema con urticaria —que es de tipo alérgico y debido a causas alimentarias, farmacológicas, por contacto con látex, veneno de insectos, medios de contraste radiográfico o de tipo idiopático—; ii) el angioedema sin urticaria.
A su vez, el angioedema sin urticaria puede ser clasificado según: i) si está mediado por la histamina; ii) por la bridiquinina; iii) por algún fármaco antiinflamatorio no– esteroideo (AINES).
Para el caso del angioedema sin urticaria mediado por bradiquinina el origen de la enfermedad puede deberse: i) a una deficiencia hereditaria o adquirida del inhibidor C1; ii) estar inducido por el inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA); iii) estar asociado con procesos autoinmunes, malignos; iv) ser de tipo idiopático.
Otra clasificación del angioedema está basada en los niveles y en la funcionalidad del inhibidor de C1:
• Angioedema hereditario tipo I: presenta bajos niveles circulantes del inhibidor antigénico de C1.
• Angioedema hereditario tipo II: los niveles del inhibidor de C1 son normales, o incluso elevados, pero no es funcional.
• Angioedema hereditario con niveles normales del inhibidor de C1 (Tipo III o dependiente de estrógeno): es una forma hereditaria poco común donde las funciones del inhibidor de C1 son normales.
• Deficiencia adquirida del inhibidor de C1: se ha visto en pacientes con enfermedades autoinmunes o cierto tipo de procesos malignos y con historial familiar negativo.
En el presente estudio, el primer objetivo fue clasificar a los pacientes según la etiología de la enfermedad, que podía ser: i)debido a niveles antigénicos bajos o no funcionales del inhibidor de C1 y de C4; ii) inducida por el inhibidor de la ECA; iii) inducida por AINES; iv) asociada con un proceso autoinmune, maligno; v) idiopática.
En segundo lugar se buscó estudiar a los pacientes con angioedema que tuvieran niveles normales y funcionales del inhibidor de la esterasa C1 mediante un análisis de los genes que codifican para algunos componentes del sistema cinina: i) factor XII; ii) inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1); iii) enzima convertidora del angiotensinógeno (ECA); iv) aminopeptidasa P (APP).
Para estos fines, en el hospital clínico de la Universidad de Alberta, Canadá, se reclutaron 126 pacientes con angioedema sin urticaria.
Se realizó un análisis de laboratorio complementario y de los parámetros enzimáticos e inmunológicos a todos los pacientes.
Los niveles del inhibidor de C1 se midieron empleando las técnicas de inmunonefelometría (Beckman Coulter, Brea, California) y de inmuno difusión radial (The Binding Site, San Diego, California); los niveles de C4 se determinaron por inmunonefelometría (Beckman Coulter); y la función del inhibidor de C1 se evaluó mediante un ensayo cromogénico estándar (Berichrom C1 inhibitor, Siemens, Erlangem, Alemania).
Del total de participantes en el estudio se seleccionaron 52 pacientes con niveles normales antigénicos y funcionales del inhibidor de la esterasa C1, en los cuales, por métodos de secuenciación, se determinaron los polimorfismos para 5 mutaciones genéticas:
• Factor XII (mutación de ganancia de función: polimorfismo de nucleótido simple o SNP, cambio de C por A y de C por G en posición 1032).
• PAI-1 (polimorfismo 4G/5G).
• ECA (polimorfismo inserción/deleción).
• APP (deleción 2953-3127).
• APP (SNP de C por A en posición 2399).
Al analizar los resultados se observó que la edad promedio del total de pacientes del estudio fue 49,6 años, con mayor predominio de mujeres (n es igual a 75) que de hombres (n es igual a 51).
La etiología de la enfermedad fue atribuida: i) a razones idiopáticas en 74 pacientes (59%); ii) al IECA en 18 pacientes (14%); iii) inducido por AINES en 16 pacientes (13%); iv) a procesos autoinmunes en 10 pacientes (8%); v) a procesos malignos en 5 pacientes (4%); vi) a deficiencias del inhibidor de C1 o de C4 en 3 pacientes (2%).
La figura 1 muestra los resultados del análisis genético llevado a cabo en el subgrupo de 52 pacientes. Se indica el número de pacientes que presentaron alguna de las mutaciones analizadas según cada una de las etiologías de la enfermedad.
Estos resultados indican que las variaciones en los genes que codifican para las proteínas involucradas en la formación de bradiquinina y/o en las rutas catabólicas, podrían estar involucradas en la patogénesis del angioedema.
Debido a que la evolución clínica del angioedema depende de su etiología el tratamiento para la enfermedad también dependerá de ello.
Por ejemplo, en pacientes con alteraciones en el gen del PAI-1 —en los cuales la disfunción de la proteína conlleva mayor fibrinólisis y, por lo tanto, mayor formación de bradiquinina— una opción terapéutica es el ácido tranexómico, que inhibe la conversión de plasminógeno a plasmina. Debido a que esa es la función del PAI-1 se trata de una opción terapéutica en esos pacientes.
Los resultados de este estudio no solamente son significativos en pacientes con angioedema idiopático, ya que en los sujetos con etiología conocida el 46% presentó una variación genética.
Esto sugiere que las variaciones genéticas podrían ser un factor de riesgo, o quizá predisponer al desarrollo de la enfermedad.
Es importante mencionar que en los pacientes que reciben fármacos inhibidores de la ECA la presencia del polimorfismo del gen del PAI-1 (asociado con bajos niveles del PAI-1) —o del polimorfismo del gen de la APP— podrían predisponer al desarrollo del angioedema.
En general, las mutaciones de pérdida de función ocurren en la naturaleza con más frecuencia que las mutaciones de ganancia de función.
En el caso específico del angioedema es más probable que ocurra una mutación de pérdida de función que con lleve una producción aumentada de bradiquinina a nivel de algún gen que regula negativamente la ruta (APP, ECA y PAI-1). Este tipo de mutaciones, o bien promueven la formación o bien la disminución en la degradación de bradiquinina.
Las mutaciones de ganancia de función intensifican la actividad y la formación de bradiquinina (factor XII).
En este estudio no se encontraron mutaciones para el gen del factor XII en los 52 pacientes del subgrupo de análisis genético, lo cual apoya la hipótesis de que esas son mutaciones menos comunes.
Por su parte, se encontraron mutaciones/polimorfismos en el 19% de los pacientes para el gen de la ECA, en el 25% para el gen de la APP y en el 25% para el gen del PAI-1.
A pesar de todo lo mencionado, una limitación del estudio fue haber evaluado solamente pacientes reclutados en una institución.
Debido a que no hubo grupo control se desconoce la prevalencia de las variaciones genéticas halladas en la población en general.
Por otra parte, la heterogeneidad étnica hizo imposible correlacionar variantes genéticas específicas con ciertos grupos étnicos.
Adicionalmente, en vista de que sólo se analizaron mutaciones/polimorfismos específicos en los genes que codifican para APP, ACE, PAI-1 y factor XII es probable que existan otras regiones variantes en estos genes que afectan las funciones de las proteínas que conllevan a la regulación alterada de bradiquinina. Además, es posible que existan otros genes involucrados en la patogénesis del angioedema.
Para concluir es importante señalar que en el futuro los pacientes con angioedema — a los que se realice el análisis genético— podrán ser estratificados según la variación genética que presenten y recibir un tratamiento personalizado dirigido a la proteína involucrada en la enfermedad.
Por este motivo es importante identificar nuevas mutaciones y polimorfismos y determinar su significado en la patogénesis del angioedema.
