AAAAI 2013 – Visión general de los tipos de angioedema hereditario y la evolución de su diagnóstico
En febrero de este año, se realizó en San Antonio, Texas, la conferencia anual de la American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. En la reunión se dieron a conocer los paradigmas generales sobre la clasificación del angioedema hereditario y su diagnóstico.
Actualmente, la dificultad más grande que se tiene en torno al angioedema hereditario (AEH) no es la realización del diagnóstico adecuado sino pensar en el mismo.
Es importante reconocer los síntomas y las causas probables del angioedema y entender los actuales avances en el diagnóstico.
En los primeros estudios sobre el AEH se determinó que el tiempo promedio transcurrido desde el inicio de los síntomas de la enfermedad hasta su respectivo diagnóstico era de 21 años .
Hace pocos años, en un nuevo trabajo se mostró una disminución a 9 años. Sin embargo, este lapso sigue siendo un problema pues se trata de una enfermedad potencialmente letal.
Es importante que los alergólogos sepan diferenciar entre urticaria y angioedema.
En el caso del angioedema, la inflamación generalmente es localizada y asimétrica, involucra la dermis profunda, no es dolorosa y puede durar desde horas hasta días.
El curso de un episodio es menos común que el de la urticaria, y se caracteriza por lesiones en la dermis superficial, usualmente generalizadas, pruríticas y dolorosas, que varían en tamaño y etapa de evolución, en donde cada lesión individual dura de minutos a horas (por lo general menos de 24 horas).
Cuando se estudian los pacientes con angioedema procedentes de una misma familia se observa que son altamente variables.
Todos presentan el mismo defecto genético; sin embargo, algunos miembros presentan ataques una vez al año y otros los tienen cada dos semanas. La base de por qué ocurre esto aún no está definida.
A pesar de que la mayoría de los pacientes con AEH tiene este tipo de ataques de la enfermedad —que ponen en peligro sus vidas— la razón por la cual suelen consultar al médico es por episodios graves y dolorosos de edema intestinal.
En una pequeña minoría de los pacientes se observa lo que se conoce como eritema marginatum que —a diferencia de la urticaria— no causa picazón. Su presencia ayuda a definir el diagnóstico de la enfermedad.
El AEH es una enfermedad de tipo autosómica dominante y afecta por igual a hombres y mujeres.
“Autosómica dominante” significa que se presenta el fenómeno de dominancia genética para un determinado alelo de un gen cuyo locus se encuentra ubicado en alguno de los autosomas o cromosomas no determinantes del sexo.
Esto implica que —al tener básicamente dos genes que codifican para cada una de las proteínas— si en uno de los dos se presenta la mutación que causa la enfermedad basta con que un individuo reciba el alelo anormal de uno de sus padres para heredarla.
Por este motivo, el 25% de los pacientes no refiere tener un historial familiar de la enfermedad.
El AEH es una enfermedad que por lo general se inicia en la infancia y empeora alrededor de la pubertad, tanto en hombres como en mujeres.
Lo primero que se observa en los niños pequeños son ataques de dolor abdominal sin historial familiar, lo que hace difícil el diagnóstico adecuado. Esta situación se agrava en la pubertad.
Es una enfermedad que tiende a ser peor en mujeres que en hombres.
En un estudio realizado en 2010 por Lumry WR y cols.(1) entre cohortes de pacientes con AEH con asma grave y con enfermedad de Crohn se comparó: i) el tiempo de trabajo perdido; ii) la discapacidad durante el trabajo; iii) la discapacidad laboral conjunta iv) la discapacidad para realizar actividades.
Se determinó que, en general, eran pacientes que no podían llevar una vida normal. Esto ocurría hasta que estuvieron disponibles los fármacos para el tratamiento de la enfermedad.
Las causas desencadenantes de los ataques del AEH son variadas: i) trauma; ii) estrés; iii) fármacos (principalmente los inhibidores de la ECA); iv) menstruación (la frecuencia de los ataques suele ser superior durante el período menstrual); v) infecciones.
Los progresos más grandes relacionados con esta enfermedad se sitúan a principios de 1960, cuando los estudios de Landerman y cols.(2) y Donaldson y cols.(3) mostraron que la deficiencia del inhibidor de la C1 esterasa (INH-C1) guardaba relación con lo que en ese entonces se deno- minaba edema hereditario angioneurótico.
El INH-C1 es una proteína que participa en el sistema de complemento, que es muy complejo, y que se activa mediante tres vías.
En la vía clásica interviene la proteína C1; dos de sus componentes, C1r y C1s actúan clivando las proteínas C4 y C2.
En los pacientes con AEH, la C1 esterasa no es inhibida, por lo cual son bajos los niveles de C4 y C2.
El mecanismo por el cual la C1 esterasa es inhibida implica su acción sobre su propio inhibidor, que se asemeja estructuralmente a C1, su verdadero sustrato, clivando la proteína y dejando al descubierto un grupo altamente reactivo que se une covalentemente a la enzima y destruye su actividad.
El INH-C1 fue descubierto debido a su habilidad para controlar la activación del sistema de complemento. Sin embargo, no es el mecanismo por el cual esta proteína actúa causando el AEH.
El INH-C1 actúa inhibiendo el mecanismo de la coagulación, el sistema calicreínacinina y el sistema fibrinolítico. El sistema calicreína-cinina es el más impòrtante en el AEH.
Un aspecto importante a destacar es que los niveles circulantes detectables del INH-C1 no indican la gravedad de la enfermedad.
La mayoría de los pacientes presenta niveles disminuidos del inhibidor, y es lo que se conoce como AEH tipo I.
En estos casos, desde el punto de vista funcional la proteína es normal, pero no se produce en la cantidad suficiente.
No se ha descrito ningún paciente en el que no se produzca en absoluto la proteína. Por otro lado, existen pacientes con niveles normales, o incluso elevados del inhibidor, en los cuales ha ocurrido una mutación genética en un aminoácido en particular, por lo que su déficit es de tipo funcional.
Antes de abordar el tema relativo a nuevas terapias para el AEH es importante recordar ciertos aspectos.
La precalicreína es una proteína que circula en el torrente sanguíneo unida a otra proteína llamada cininógeno de alto peso molecular (APM). Cuando la precalicreína se activa se convierte en calicreíma. Al mismo tiempo, una enzima actúa sobre el cininógeno de APM y lo convierte en el péptido bradicinina, que se une al receptor B2 y causa el angioedema.
A su vez, este complejo método es regulado por el sistema de la coagulación mediante mecanismos que no son del todo comprendidos.
Para evitar el tratamiento del AEH las dianas terapéuticas por excelencia son: i) la formación de bradicinina; ii) su unión al receptor
Para el entendimiento de esta enfermedad se han llevado a cabo numerosas contribuciones.
Una de ellas fue el desarrollo de ratones knockout con deficiencia del INH-C1, heterocigotos ( INH-C1*/ -) y homocigotos ( INH- C1 -/-) con apariencia, crecimiento y reproducción normales- que no desarrollaron angioedema periférico.
A pesar de que la deficiencia en ratones de INH-C1 no causó alguna anormalidad evidente en los ratones la inyección intravenosa del colorante azul de Evans (que se une a la albúmina sérica) puso de manifiesto el aumento de la permeabilidad vascular, en comparación con el grupo control de ratones de tipo salvaje.
Poco después de la inyección, la piel de las patas y alrededor de la nariz en ratones INH-C1 – /- e INH-C1 +/- se tornó de coloración azul, mientras que la piel de los ratones INH-C1 +/+ se cambió en sólo ligeramente azul.
Los suplementos intravenosos del INH-C1 antes de la infusión del colorante azul de Evans revirtió el aumento de la permeabilidad vascular.
Por lo tanto, fue evidente que el INH-C1 es responsable de que el sistema calicreínicinina cause el angioedema
La terapia apara el AEH se divide en : i) tratamiento a lo largo plazo; ii) a corto plazo; iii) para episodios agudos de la enfermedad.
El tratamiento a largo plazo con esteroides, tal como danazol, es altamente efectivo, pero posee una gran cantidad de efectos adversos.
En el estudio original (4), a doble–ciego, con placebo, se mostró que en el grupo de 46 pacientes que recibieron placebo, 43 presentaron ataques.
Por su parte, de los 42 pacientes tratados con danazol, sólo 1 desarrolló algún tipo de ataque.
Sobre la base de este estudio la FDA (Federal Drug Administration) decidió aprobar danazol para el trata- miento del AEH.
Tal como ya se mencionó, el problema con este tratamiento es la cantidad de efectos secundarios. Entre ellos se destacan: i) el aumento del peso corporal; ii) los tras- tornos lipídicos y hepáticos; iii) hematuria; iv) miopatía; v) ansiedad; vi) dolor de cabeza; vii) pérdida de cabello; viii) trastornos menstruales y ix) disminución de la libido.
Referencias:
2. Landerman NS, Webster ME, Becker EL, Ratcliffe HE. Hereditary angioneurotic edema II. Deficiency of inhibitor for serum globulin permeability factor and/or plasma kallikrein. J Allergy 1962 Jul-Aug;33:330-41.
3. Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhi- bitor of C’1-esterase. Am J Med. 1963 Jul;35:37-44.
