AHA 2011 – Diabetes Mellitus tipo 2: ¿cuáles son los efectos conocidos y potenciales de la insulina sobre la aterogénesis?
Como ya es tradicional, en 2011 la American Heart Association celebró sus sesiones científicas en Orlando. En AHA 2011 se hizo una revisión de los resultados de la insulina sobre la aterogénesis en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
La comunidad cardiológica está frente a una epidemia creciente de DMT2, y el compañero más frecuente es el síndrome metabólico.
A medida que la población aumenta también se incrementa la constelación mórbida formada por obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y dislipidemia (caracterizada por lipoproteínas ricas en triglicéridos, niveles bajos del col-HDL y partículas de LDL-col pequeñas y densas).
El modelo fisiopatológico para la comprensión de algunas de las complicaciones vasculares de la diabetes se basa en el trabajo pionero de varios laboratorios.
Ante la presencia de hiperglucemia las moléculas de glucosa se conjugan por medio de un mecanismo no– enzimático con las cadenas laterales reactivas del aminoácido lisina en moléculas de proteínas.
A través de varias reacciones químicas esta glicación no–enzimática al final puede generar condensados de peso molecular más alto, que son conocidos como productos finales de glicación avanzada (AGE– Advanced Glycation End products).
Estas reacciones están presentes tanto dentro como fuera de la célula, modificando químicamente y alterando potencialmente las funciones, no sólo de las proteínas sino también de los lípidos y de los ácidos nucleicos.
La unión de la insulina al receptor insulínico induce la autofosforilación de este receptor vía los dominios tirosín-kinasas y la subsecuente asociación/activación de las proteínas de amplificación ( relay proteins).
La insulina está altamente conservada a través de todas las especies. Es bien conocido que la resistencia insulínica encontrada en sujetos con DMT2 y en la obesidad es el mayor factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular.
Recientes estudios han mostrado que la señalización de la insulina es esencial para la función cardiovascular normal, y la falta (por ejemplo, en la resistencia a la insulina) dará como resultado disfunción y enfermedad cardiovascular.
Más aún, la insulina es el componente clave del cóctel compuesto glucosa-insulina-potasio y ejerce un efecto protector cardiovascular significativo vía un mecanismo de señalización dependiente de fosfatidilinositol 3´kinasa- proteinkinasa B-óxido nítrico sintasa endotelial (PI3K- Akt-eNOS) adicionalmente a su modulación metabólica, lo que la transforma en un potente protector de órganos en múltiples aplicaciones clínicas.
Es decir, que la insulina tiene acciones vasculares importantes para estimular la producción de óxido nítrico desde el endotelio. Esto conduce a: reclutamiento capilar, vaso- dilatación, aumento del flujo sanguíneo y el subsiguiente aumento en la utilización de glucosa en los clásicos tejidos blanco de la insulina.
La vía de señalización PI3K-dependiente de insulina, que regula la producción de óxido nítrico, comparte paralelos con la vía de señalización metabólica de la insulina.
Las vías de señalización MAPK-dependiente de insulina (no relacionadas con las acciones metabólicas de la insulina) regulan la secreción de endotelina-1 del endotelio. Estas y otras acciones cardiovasculares de la insulina contribuyen a acoplar la homeostasis hemodinámica y metabólica en condiciones saludables.
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de morbilidad y mortalidad en individuos resistentes a la insulina.
La resistencia a la insulina es típicamente definida como una disminución de la sensibilidad y/o responsividad a las acciones metabólicas de la insulina.
Este hallazgo cardinal en la diabetes, la obesidad y la dislipidemia es también un componente prominente de la hipertensión, la enfermedad coronaria y la aterosclerosis, que se caracterizan por disfunción endotelial.
En forma opuesta, la disfunción endotelial está frecuentemente presente en las enfermedades metabólicas.
La resistencia a la insulina se caracteriza por una afectación específica de la vía de señalización dependiente de PI3K, que en el endotelio vascular contribuye a una relación recíproca entre la resistencia a la insulina y la disfunción endotelial.
La relevancia clínica de este acoplamiento se acentúa por los hallazgos acerca de que las intervenciones terapéuticas específicas que hacen blanco en la resistencia insulínica frecuentemente mejoran la disfunción endotelial.
Por ejemplo, la prescripción de insulina disminuye los marcadores de inflamación, mejora la vasodilatación, mejora la dislipidemia aterogénica (reduciendo los triglicéridos) y disminuye el daño tisular.
La hiperglucemia y la hiperinsulinemia activan (7% de incremento en la activación) el factor de transcripción nuclear NF-kB en las células musculares lisas vasculares.
El daño tisular hiperglucémico ocurre en un particular subgrupo de tipos celulares: células endoteliales capilares en la retina, células mesangiales en el glomérulo renal y neuronas y células de Schwann en los nervios periféricos.
Ahora bien, en estas células ¿qué es lo distinto que las hace muy vulnerables a la hiperglucemia?
La mayoría de las células son capaces de reducir el transporte de glucosa dentro de la célula cuando las mismas están expuestas a hiperglucemia; por lo cual, la concentración de glucosa permanece estable dentro de las células.
En contraste, las células dañadas por la hiperglucemia son las que no pueden realizar esta función en forma eficiente, lo que conduce a las altas concentraciones de glucosa dentro de las células.
Esto es muy importante porque señala que la explicación sobre lo que causa complicaciones debe involucrar mecanismos que ocurren dentro de las células en lugar de fuera de las mismas.
Por otra parte, los ácidos grasos libres promueven la disfunción endotelial, pero la insulina reduce la concentración de estos ácidos además de disminuir los niveles de los triglicéridos y la glucosa. La insulina también modula las respuestas cardíaca y renal.
El racional para el uso de la insulina en el síndrome coronario agudo y en la enfermedad arterial coronaria se basa en que la reducción de los niveles de glucosa y de los ácidos grasos libres tiene efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antiapoptóticos, antitrombóticos y, además, produce vasodilatación e inhibición plaquetaria. A su vez, todo esto presenta efectos cardio y neuroprotectores.
Se ha demostrado que la insulina reduce los marcadores de inflamación (cambio en el nivel de proteína C reactiva) post-infarto de miocardio con ST elevado.
La DMT2 es un enfermedad molecularmente compleja y clínicamente heterogénea, cuyas principales particularidades son:
• Espectro de adiposidad, obesos versus delgados
• Progresión lenta versus rápida
• Duración de la enfermedad
• Glucemia anormal de ayuno
• Glucemia anormal post-prandial
• Secreción de insulina alta versus baja
• Resistencia insulínica versus sensibilidad insulínica preservada.
• Riesgo alto versus bajo para la enfermedad cardiovascular
• Enfermedad cardiovascular ya presente versus ausente
• Enfermedad renal crónica ya presente versus ausente
• Edad del paciente
• Género del paciente
En un estudio (Diabetes Care 2003) en el que participaron 290 pacientes con DMT2 —con una media de la duración de la enfermedad de 8.8 años y una media de la HbA 1C del 8.8%— se observó que las excursiones post-prandiales de la glucosa y la hiperglucemia de ayuno diferían en los niveles más bajos y más altos del rango de la HbA 1C.
Finalmente, la mayoría de los datos preclínicos y clínicos analizan que la insulina limita la aterosclerosis y sus complicaciones, y que son necesarios estudios clínicos para lograr mejor entendimiento de esta situación (por ejemplo, el estudio ORIGIN – Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention).
