AHA 2011: Prevención de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en la DMT2 con agentes orales: Una historia controvertida y con altibajos
En Noviembre del 2011, la American Heart Association celebró sus sesiones científicas en Orlando, EEUU. En AHA 2011, se analizaron las fluctuaciones en la prevención de la mortalidad y morbilidad Cardiovascular en la Diabetes Mellitus tipo 2 con fármacos orales.
A medida que se incrementan los niveles de glucosa también aumenta el riesgo para la enfermedad cardiovascular. Las vías metabólicas responsables de la glucotoxicidad cardiovascular.
Los distintos tratamientos de la DMT2 tienen diferentes sitios de acción, a saber:
• En el tubo digestivo actúan:
– los inhibidores de la alfa–glucosidasa inhibiendo el catabolismo de los carbohidratos, las incretinas que lentifican el vaciamiento gástrico.
• Sobre el páncreas actúan:
– los agentes secretagogos, que estimulan la secreción de insulina; – las incretinas, que estimulan la secreción de insulina y disminuyen la secreción de glucagon.
• Sobre el tejido muscular actúan:
– las tiazolidinedionas, que estimulan la captación de glucosa.
• Sobre el hígado actúan:
– la metformina, que suprime la producción hepática de glucosa; – las tiazolidinedionas, que suprimen la producción hepática de glucosa.
• Sobre el tejido graso actúan:
– las tiazolidinedionas, que aumentan la captación de glucosa y disminuyen la secreción de ácidos grasos libres.
Los datos del subestudio en obesos del estudio UKPDS mostraron que el control intensivo de la glucosa con metformina redujo el riesgo para los puntos finales relacionados con diabetes en la población diabética con sobrepeso, y que, además, se asoció con menor ganancia de peso y menores eventos hipoglucémicos que las insulinas y las sulfonilureas, por lo que metformina podría ser el tratamiento farmacológico de primera línea de elección en esta clase de pacientes.
Sin embargo, un metaanálisis de estudios observacionales (1) mostró que el tratamiento combinado de metformina más sulfonilureas estuvo asociado con riesgo incrementado para enfermedad cardiovascular.
En UGDP (University Group Diabetes Programme), un estudio realizado en 1970 en pacientes con diabetes de comienzo en la edad adulta se mostró que —en comparación con insulina y placebo— la administración de sulfonilureas (tolbutamida) presentó mayor tasa acumulativa de mortalidad a los 8 años de seguimiento.
Se sabe que en perros la administración de gliburida inhibe los efectos beneficiosos del precondicionamiento isquémico sobre el infarto de miocardio.
El precondiciomiento isquémico en humanos puede ser entendido como un fenómeno de protección endógena por el cual el miocardio tolera mejor una agresión isquémica potencialmente letal cuando previamente ha recibido agresiones isquémicas subletales (habitualmente breves períodos de oclusión y reperfusión coronaria).
Es decir, que los corazones expuestos a isquemias reversibles resisten mejor una posterior oclusión coronaria prolongada.
Está ampliamente demostrada la reducción del infarto de miocardio mediante el precondicionamiento.
El estudio NAVIGATOR ( Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) evaluó nateglinida (y también valsartan) para la reducción en el riesgo de diabetes o de eventos cardiovasculares en pacientes con tolerancia alterada a la glucosa.
En este estudio a doble-ciego tomaron parte 9306 participantes con tolerancia alterada a la glucosa y enfermedad cardiovascular, o con factores de riesgo cardiovascular, que fueron aleatorizados en un diseño factorial 2×2 para recibir nateglinida (hasta 60 mg 3 v/día) o placebo, con valsartan (hasta 160 mg/día) o placebo, además de participar en un programa de modificación del estilo de vida.
Los pacientes fueron evaluados para 3 puntos finales coprimarios, a saber:
• El desarrollo de diabetes.
• Una variable core (núcleo) de resultados cardiovasculares, que fue una variable combinada de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no–fatal, ACV no–fatal u hospitalización por falla cardíaca.
• Una variable extendida de resultados cardiovasculares, que fue una variable combinada de los componentes individuales de la variable core de resultados cardiovasculares, hospitalización por angina inestable o revascularización arterial.
Los participantes fueron seguidos durante una mediana de 5.0 años para diabetes incidente (y una mediana de 6.5 años para el estado vital).
Los resultados mostraron que nateglinida —comparada contra placebo— no redujo en forma significativa: i) la incidencia acumulativa de diabetes (36% y 34%, respectivamente; HR: 1.07; IC 95%: 1.00 -1.15; p=0.05); ii) la variable core combinada de resultados cardiovasculares (7.9% y 8.3%, respectivamente; HR: 0.94; IC 95%: 0.82-1.09; p=0.43); iii) la variable extendida combinada de resultados cardiovasculares (14.2% y 15.2%, respectivamente; HR: 0.93; IC 95%: 0.83-1.03; p=0.16).
La incidencia acumulativa de diabetes en el grupo tratado con valsartan fue del 33.1%, comparado con el 36.8% del grupo placebo (HR en el grupo valsartan 0.86; IC 95%: 0.80-0.92; p es menor que 0.001).
En comparación contra placebo valsartan no redujo en forma estadísticamente significativa la incidencia de la variable extendida de resultados cardiovasculares (14.5% y 14.8%, respectivamente; HR: 0.96; IC 95%: 0.86 a 1.07; p= 0.43); o la variable core de resultados cardiovasculares (8.1% y 8.1%, respectivamente; HR: 0.99; IC 95%: 0.86-1.14; p=0.85).
Estos resultados permitieron a los investigadores concluir en que: mientras que nateglinida no redujo la incidencia de diabetes ni la variable coprimaria combinada de resultados cardiovasculares, valsartan sí redujo la incidencia de diabetes, pero no disminuyó la tasa de eventos cardiovasculares.
STOP-NIDDM fue un estudio internacional sobre la eficacia del inhibidor (acarbosa) de la _-glucosidasa para prevenir la DMT2 en una población con tolerancia alterada a la glucosa.
En este estudio se mostró que la administración de acarbosa produjo una disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular —en comparación contra placebo— con una reducción del riesgo relativo para enfermedad cardiovascular del 49% (HR: 0.51 para la probabilidad de cualquier evento cardiovascular; p=0.04 por log rank test y p=0.03 por modelo proporcional de Cox).
Los mecanismos de la protección vascular del PPAR pueden catalogarse en directos y metabólicos.
Dentro de los mecanismos directos se encuentran:
• La disminución del crecimiento y la migración de las células musculares lisas vasculares.
• La disminución del crecimiento y la migración de las células endoteliales (antiangiogénico).
• La disminución del movimiento y aposición de los monocitos.
• La disminución de los cambios inflamatorios en todos los tipos de células vasculares.
• La disminución en el transporte reverso de colesterol. Mientras que dentro de los mecanismos metabólicos se encuentran:
• El aumento en los niveles de colesterol HDL.
• La disminución en los niveles de triglicéridos.
• La disminución de las partículas de LDL-col pequeñas y densas.
• La disminución de las adipokinas proinflamatorias resistentes a la proinsulina.
• El aumento de la adiponectina.
• El aumento de la sensibilidad insulínica (en hígado, músculos esqueléticos y tejido graso).
• La disminución de la insulina circulante.
• La disminución de la presión arterial.
El estudio realizado por Inzucchi SE (2) valoró el beneficio sobre la mortalidad brindado por una terapia insulino-sensibilizadora combinada (metformina + tiazolidinedionas). En este estudio tomaron parte 8872 pacientes con infarto agudo de miocardio, con una media de edad de 76.4 años, tratados en el momento del alta hospitalaria con medicación reductora de los niveles de glucosa.
El estudio demostró que el grupo de pacientes que recibieron tratamiento combinado con metformina + tiazolidi nediona tuvo una reducción del 48% en el riesgo relativo para mortalidad al año del alta hospitalaria.
El estudio RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes) fue llevado a cabo en 4447 pacientes con DMT2 que fue- ron aleatoriamente asignados para recibir i) rosiglitazona (adicionada a metformina o a sulfonilureas) o ii) la combinación de metformina + sulfonilureas.
La tasa de hospitalización por causa cardiovascular o de mortalidad por causa cardiovascular fue del 14.5% en ambos grupos de tratamiento durante una media de seguimiento de 5.5 años. El HR de rosiglitazona versus el control activo para ese punto final primario reunió los criterios establecidos prospectivamente en el estudio RECORD para la no–inferioridad.
No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en el riesgo para los puntos finales individuales de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ACV; aunque el HR para infarto de miocardio mostró un incremento no–significativo del 15%.
Vale aclarar que el estudio RECORD tuvo una potencia estadística limitada para los componentes individuales del punto final primario debido a que no fue diseñado con la intención de responder estas cuestiones.
PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) fue un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado que valoró la eficacia de pioglitazona, un agonista del receptor de proliferación de peroxisomas, con propiedades antiinflamatorias y vasculares en la prevención secundaria de eventos macrovasculares en la DMT2.
Los pacientes fueron aleatorizados a recibir pioglitazona (titulada hasta 45 mg/día) o placebo. Es importante mencionar que pioglitazona fue administrada adicionada a la medicación antidiabética usual de cada paciente.
Los resultados de este estudio mostraron que pioglitazona tuvo una modesta y no–estadísticamente significati- va reducción del 10% en el riesgo para el punto final primario combinado, que consistió en mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no–fatal, ACV, síndrome coronario agudo y revascularización o amputación.
Sin embargo, se redujo significativamente (16%) el punto final secundario principal, que consistía solamente de algunas de las mediciones de resultados cardiovasculares primarios (mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no–fatal y ACV).
El estudio PROactive en sí mismo no proveyó un real conocimiento para el/los posibles mecanismos para el beneficio sobre el punto final secundario. Se ha sugerido que pudo ser el resultado de numerosos factores, incluyendo un menor nivel de la HbA1c, una pequeña pero significativa reducción en las cifras de la presión arterial, así como los cambios observados en el perfil lipídico, en particular el incremento en los niveles del colesterol HDL y el descenso en los niveles de triglicéridos (esto último ha sido demostrado con pioglitazona, en contraste con otros agonistas PPAR_).
Sin embargo, se debe tener precaución en atribuir la disminución de la mortalidad a este cambio porque muraglitazar, una nueva droga de esta clase, presenta un efecto más profundo sobre la reducción de los niveles de triglicéridos, aunque recientemente fue referido que posiblemente esta droga aumente la mortalidad.
En el estudio PROactive no se evaluaron otros importantes factores de riesgo cardiovascular, tales como: los marcadores de inflamación y la sensibilidad insulínica.
En el estudio BARI-2D la tasa de supervivencia no mostró diferencias cuando se comparó el grupo que recibió tratamiento insulino-sensibilizador contra el grupo que recibió tratamiento insulino-proveedor; y tampoco hubo diferencias entre estos 2 grupos de tratamiento cuando se valoró la supervivencia libre de eventos cardiovasculares mayores, aunque existió una tendencia hacia la significación estadística (p=0.066) favorable al grupo con tratamiento insulino-sensibilizador cuando se compara- ron las tasas de revascularización miocárdica.
Los efectos cardiovasculares de los análogos del GLP-1 son:
• Efectos beneficiosos sobre la presión arterial, que son rápidos y probablemente no se deban a la pérdida de peso corporal; y puedan ser efectos vasculares directos o efectos natriuréticos. La pérdida de peso puede contribuir a reducciones sostenidas de la presión arterial.
• Efectos beneficiosos sobre lípidos y otros factores de riesgo cardiovascular en gran medida mediados a través de la pérdida del peso corporal.
• Probables efectos cardioprotectores directos.
Mientras que los efectos cardiovasculares de los inhibidores de la DPP-4 consisten en:
• Efecto neutral sobre el peso corporal.
• Sin efectos sobre la presión arterial.
• Sin efectos sobre los niveles de lípidos en ayuno.
• Posibles efectos sobre la lipemia post-prandial.
• Reforzamiento de la sensibilidad insulínica.
• En los ensayos clínicos no se han observado señales de enfermedad cardiovascular.
En la actualidad se están desarrollando múltiples estudios clínicos de resultados cardiovasculares basados en tratamientos con diferentes incretinas.
El riesgo cardiovascular con saxagliptina fue evaluado con datos provenientes de 8 estudios clínicos de fase IIb/III, aleatorizados y a doble-ciego, con una exposición a saxagliptina de 3758 paciente-años, siendo la exposición a las drogas comparadoras de 1293 paciente-años.
La adición de colesevelam a regímenes basados en metformina, sulfonilureas o insulina ha mostrado poder para disminuir en forma consistente los niveles de la HbA1c adicionalmente y con una media del 0.5%.
En el estudio de seguridad de mesilato de bromocriptina en el que participaron 3070 pacientes durante 52 semanas— el uso de este agente no estuvo asociado con un riesgo incrementado para eventos adversos cardiovasculares.
Se observó una reducción del 42% en el riesgo relativo para el punto final cardiovascular combinado versus placebo. El 1.5% de los pacientes tratados con versus el 3.0% en los pacientes que recibieron placebo experimentó cualquier punto final cardiovascular combinado (infarto de miocardio, ACV, hospitalización por angina inestable, hospitalización por falla cardíaca crónica o revascularización coronaria).
Ahora bien, la insulina ¿es aterogénica o sólo es un mito?
La hiperinsulinemia sólo es un marcador de resistencia insulínica subyacente. En el estudio UKPDS no se observó incremento en los eventos cardiovasculares con insulina (donde el control subóptimo pudo dar como resultado un menor beneficio).
Los pacientes con diabetes de largo plazo tienen más eventos aterogénicos y frecuentemente están tratados con insulina (a veces pobremente tratados).
Por último, algunos estudios recientes han demostrado efectos beneficiosos del tratamiento con insulina sobre la aterogénesis.
En el estudio DCCT/EDIT se mostró que la terapia intensiva temprana redujo 57% (IC 95%: 12-79; p=0.02) el riesgo para infarto de miocardio no–fatal, ACV, o muerte por causa cardiovascular.
En el estudio DIGAMI también se evidenció que el tratamiento con insulina redujo la mortalidad post-infarto de miocardio (reducción del riesgo: 28%; p=0.011); es de notar que en este estudio la reducción del riesgo post-infarto de miocardio fue mayor en los sujetos sin previo tratamiento con insulina (reducción del riesgo: 51%; p=0.0004).
Por último, los efectos fisiológicos de la insulina sobre la inflamación y el estrés oxidativo muestran que:
• Suprimen el factor nuclear NF-_B.
• Suprimen la molécula de adhesión intracelular–1 (ICAM–1) y la proteína quemoatrayente de monocitos–1 (MCP–1).
• Inducen la liberación de óxido nítrico endotelial.
• Aumentan la expresión de óxido nítrico sintetasa (NOS).
• Disminuyen la NADPH oxidasa.
• Disminuyen el factor tisular plasmático.
• Disminuyen la producción de varias metaloproteinasas de matriz (MMP).
Referencias:
1. Rao, et al. Diabetes Care 2008
