IDSA 2010: Analizando las tendencias actuales en la epidemiología de las infecciones fúngicas
La Infectious Disease Society of America (IDSA) celebró en octubre su 48ª Reunión Anual en la ciudad de Vancouver, Canadá. Allí, el Dr. Peter G. Pappas, Profesor de Medicina, Investigador Principal del Mycoses Study Group y miembro de la División de Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Alabama, Estados Unidos, se dedicó a analizar las tendencias contemporáneas en la epidemiología de diversas infecciones fúngicas.
Desde hace varios años viene cambiando el rol de Candida spp. como patógeno productor de las infecciones invasivas nosocomiales.
En una revisión publicada por Wisplinghoff (CID 2004) Candida spp. representó el 4º aislamiento más frecuente entre los causantes de bacteriemias nosocomiales, detrás de Staphylococcus coagulasa negativo (SCN), S. aureus y Enterococcus spp. y seguido por E. coli, Klebsiella spp. y P. aeruginosa, entre otros.
La distribución de Candida por especies varía considerablemente según las diferentes regiones, pero en general se puede observar que Candida albicans representa sólo una parte del total, con un importante crecimiento de las especies no–albicans, particularmente C. glabrata, C. parapsilosis y C. tropicalis. (Wisplinghoff H. Clin Infect Dis. 2004)
La presencia de factores de riesgo que predisponen a la infección por Candida es un componente esencial en esta situación. No es común observar candidiasis/candidemia en sujetos que no tengan, al menos, uno de los factores conocidos de riesgo. La primera condición necesaria es la presencia de determinado grado de inmunosupresión (granulocitopenia, trasplante de stem cells, mucositis, enfermedad de injerto contra huésped, quimioterapia o trasplante de órgano sólido), a los que pueden sumarse ciertas condiciones predisponentes (uso de antibióticos de amplio espectro, catéteres venosos centrales, uso de drogas endovenosas, enfermedades severas, nutrición parenteral total, cirugía o perforación gastrointestinal, colonización por Candida, diabetes, permanencia prolongada en UTI, pancreatitis, sepsis).
Los factores de riesgo más comúnmente observados en neonatos han sido: la baja edad gestacional, el bajo score de APGAR, la prolongada estadía en unidades de cuidados intensivos neonatales, la administración de bloqueantes H2, el shock, la intubación, la enfermedad gastrointestinal y las malformaciones congénitas.
La distribución de las diferentes especies de Candida varía con la edad. Por ejemplo, C. parapsilosis, al menos en muchos países desarrollados es un patógeno muy frecuente, particularmente como productor de candidiasis/ candidemia en infantes <1 año, disminuyendo su incidencia en pacientes adultos.
Por el contrario, C. glabrata, que es rara en niños, se presenta con mayor frecuencia en adultos mayores. (Malani PN, et al. Mycoses 2001).
También es muy importante la variación de la distribución de las diferentes especies de Candida según la región geográfica. Por ejemplo, C. tropicalis es la segunda especie en frecuencia (13.2% del total) en América latina, mientras que en América del Norte es la cuarta, detrás de C. albicans, C. glabrata y C. parapsilosis.
C. glabrata, que en América del Norte constituye el 21% del total de los aislamientos, en América del Sur y en África las frecuencias no llegan al 10% (Pfaller, J Clin Microbiol 2010).
Del mismo modo, la susceptibilidad a fluconazol y voriconazol puede variar en las diferentes regiones, probablemente en relación con la frecuencia e intensidad de su uso. Mientras que en Europa y América latina las tasas de resistencia de C. albicans a fluconazol y voriconazol son del orden del 1%, en Estados Unidos ascienden al 5.1% y al 3.6%, respectivamente (Pfaller, J Clin Microbiol 2010).
En América del Norte, C. glabrata es resistente a fluconazol en el 19.5% de los casos, y a voriconazol en el 14.6%, mientras que en América latina las cifras son algo menores (15.1% y 11.3%, respectivamente).
Si se analiza la resistencia a fluconazol en función del tiempo se puede observar que tras un seguimiento a 10 años —que incluyó una enorme cantidad de aislamientos (Pfaller, J Clin Microbiol 2010)— la tendencia se ha mantenido estable, y no hay elementos que sugieran una modificación de relevancia en el patrón de susceptibilidad a fluconazol por parte de las diversas especies de Candida.
El análisis de las cepas resistentes a fluconazol mostró que en aproximadamente el 60% de los casos también hubo resistencia a voriconazol, con la excepción de C. krusei, naturalmente resistente a fluconazol, y susceptible a voriconazol en el 73% de los casos.
En un estudio que analizó las características de más de 1100 episodios de candidemia (Sofair, CID 2006) se pudo observar que alrededor de un tercio de los casos fue definido como “adquiridos en la comunidad”. Sin embargo, el estudio mostró que la mayoría de los casos rotulados como de origen comunitario se presentó en pacientes con un contacto cercano con el sistema de salud; como, por ejemplo, terapia inmunosupresora, cirugía reciente o uso de catéteres venosos centrales.
Con respecto a la aspergilosis invasiva, en un estudio conducido por TRANSNET (Red de vigilancia de infecciones asociadas con trasplantes) recientemente publicado —en el que se evaluaron 428 episodios ocurridos en pacientes sometidos a trasplante de stem cells (Kontoyiannis, CID 2010)— se observó que Aspergillus fumigatus era la especie dominante, con algo más del 40% de los casos.
Sin embargo, en casi un tercio de los episodios no se pudo determinar la especie, posiblemente por el hecho de que el diagnóstico fue realizado por métodos no microbiológicos (galactomananos, estudios por imágenes). (Kontoyiannis DP, et al. Clin Infect Dis 2010)
El mismo estudio permitió observar que la infección invasiva por Aspergillus fue claramente la más común entre las infecciones fúngicas invasivas (IFI) en pacientes sometidos a trasplantes de stem cells, no sólo en los primeros 12 meses transcurridos después de realizado el trasplante, sino también luego del año de efectuado el mismo. La mayor parte de los casos se produjo entre los 60 y 120 días posteriores al trasplante, pero el riesgo de tener una aspergilosis invasiva no desapareció con el correr del tiempo. (Kontoyiannis DP, et al. Clin Infect Dis 2010)
En individuos sometidos a trasplantes de órgano sólido, el estudio TRANSNET mostró que A. fumigatus fue la especie más frecuente, con alrededor del 60% de los casos (Pappas, CID 2010). El resto de las especies de Aspergillus (niger, flavus, terreus) tuvo un rol menos importante.
En pacientes con trasplante de órgano sólido, si bien la frecuencia de aspergilosis invasiva es elevada, no es la primera causa de las IFI, sino la segunda, detrás de las infecciones por Candida. Por lo general, su aparición se produce después de los 6 meses de realizado el trasplante.
La incidencia de las IFI en pacientes trasplantados varía considerablemente según las características de los diferentes centros, tanto en cuanto a la diversa severidad de los pacientes asistidos, como a la variedad de terapias instauradas de inducción o de inmunosupresión, o al tipo de tratamiento profiláctico instituido.
La mortalidad de las IFI en estos pacientes es muy elevada (alrededor del 50% a los 90 días de realizado el trasplante), lo que sugiere la importancia del reconocimiento y de tratamiento precoz.
Sin embargo, a partir del uso de nuevas drogas antifúngicas, el espectro de las IFI se ha ido modificando en los últimos años, con una reducción progresiva en la incidencia de aspergilosis invasiva y un ligero pero constante aumento en la incidencia de zygomicosis. (Kontoyiannis DP, et al. J Infect Dis 2005)
Esta tendencia fue descrita por varios autores (Marr, CID 2002), pero es de hacer notar que todavía el número de casos es reducido.
En un estudio realizado en Francia (Bitar, CID 2009) se analizó la incidencia de casos de zygomicosis durante un período de 10 años, y se observó que la misma aumentó de 0.7 a 1.2 por millón de habitantes entre los años 1997 y 2006 (p <0.001). Este aumento se observó particularmente en pacientes con cáncer hematológico o sometidos a trasplante de médula ósea, así como en sujetos diabéticos.
Según datos obtenidos por la red FUNGISCOPE, el registro de las IFI en el que participan diversos centros de Europa y Asia (Rüping, JAC 2010), sobre 41 casos de zygomicosis el 63% de los pacientes tenía antecedentes de tumor hematológico, de órgano sólido o de trasplante de médula ósea; el 17% tenía diabetes mellitus; el 10% había recibido un trasplante de órgano sólido, había estado en terapia intensiva o había sido sometido a una cirugía mayor.
La mortalidad global fue superior al 50%. Los patógenos identificados en esos 41 casos de zygomicosis fueron Mycrociadus corymbifer (24.4%), Rhizopus spp. (17.1%), Mucor spp. (12.2%), Rhizomucor spp. (9.8%) y Mocorales (29.3%), entre otros tales como Apophysomyces elegans, Conidiobolus spp. y Cunninghamella bertholletide.
En otra serie proveniente de un hospital terciario de India (Chakrabarti, Postgraduate Med J 2009) —que incluyó 49 pacientes— la gran mayoría de los casos (69%) fue causado por Rhizopus arrhizus, el 9% por Apophysomyces elegans, y el 3% por Rhizopus rhizopodiformis o por Absidia homothallicus. La mortalidad fue muy elevada, alcanzando el 56% en los casos producidos por Rhizopus arrhizus.
Recientemente se ha reportado la emergencia de una nueva micosis endémica en varias provincias del este de China ocasionada por Rhizomucor variabilis, el cual genera infección cutánea, que por lo general afecta la cara, pero en pacientes inmunocompetentes (Lu, CID 2009). El grupo de personas más afectado es el de la población rural de zonas pobres, y la duración de los síntomas puede llegar a varios años.
En sujetos que han sido sometidos a trasplantes de stem cells el riesgo de desarrollo de mucormicosis se incrementa a partir de los 90 días posteriores al trasplante, y dentro del primer año del mismo (Park, TRANSNET, datos aún no publicados).
El riesgo es significativamente mayor en los individuos que recibieron trasplantes alogénicos. Según datos de TRANSNET, todavía no publicados, en pacientes que recibieron trasplante de médula ósea en los últimos años se observó una tendencia creciente en el desarrollo de zygomicosis, mientras que la producción de infecciones por Fusarium o Scedosporium se mantuvo estable.
En conclusión, en los últimos años se ha registrado un aumento en el número de casos de mucormicosis en todo el mundo, aunque existen claras diferencias regionales en cuanto a los factores de riesgo presentes y a la prevalencia de los distintos microorganismos.
Los factores asociados con este aumento están relacionados con el mayor número de huéspedes susceptibles (mayor cantidad de trasplantes de médula ósea o de órganos sólidos, mayor incidencia de diabetes mellitus tipo 1) y también con el uso de agentes antifúngicos inactivos contra estos hongos (por ejemplo: voriconazol).
El patrón de evolución de la enfermedad a menudo está relacionado con el factor de riesgo subyacente y con el tipo de microorganismo infectante.
En los últimos años también se ha observado incremento en el número de casos de infecciones humanas y animales ocasionadas por Cryptococcus gattii, un microorganismo que predomina particularmente en regiones tropicales, como en el sur de California y en América latina, África central, Asia y Australia.
La mayoría de los aislamientos humanos y animales pertenece a los tipos moleculares VGIIa y VGIIb. El tipo VGIIa primero fue aislado de un caso humano en Estados Unidos en el estado de Washington en 1971, y recuperado del ambiente en San Francisco, California, en 1990.
Hacia fines de la década del 90 del siglo viejo fueron reportados numerosos casos humanos en distintas áreas de América del Norte, principalmente en la provincia de British Columbia (Canadá).
Todos los casos humanos y animales se produjeron en individuos que vivían o que habían viajado por áreas en las que C. gattii había sido aislado del ambiente.
En un reporte recientemente publicado (MMWR 2010) se analizaron 60 casos producidos en Estados Unidos en la región Noroeste–Pacífico. La mayor parte fue de hombres (54%) y de sujetos de raza blanca (93%). El 57% presentó neumonía, el 43% infección del sistema nervioso central y el 59% cryptococcomas.
En el 81% de los casos se pudo establecer la presencia de una condición predisponerte (trasplante de órgano sólido 21%, HIV 8%, entre otras, tales como tuberculosis o EPOC).
Si bien todavía se desconoce el verdadero significado de esta nueva epidemia está claro que C. gattii, que estaba limitado previamente a regiones tropicales y subtropicales, causa ahora epidemias en otras zonas. La tasa de mortalidad asociada al C. gattii es de aproximadamente el 10%. A partir de 1999 se han registrado más de 250 casos en Canadá y 64 en Estados Unidos. En más del 70% de los casos se encontraron condiciones subyacentes significativas.
