ASCO – Resultados del análisis intermedio del COU-AA-302, un estudio de fase 3 aleatorizado de acetato de abiraterona en pacientes vírgenes de quimioterapia con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración
En junio del año pasado la American Society of Clinical Oncology celebró su congreso anual en Chicago el año pasado. En ASCO 2012 se divulgaron los resultados del análisis intermedio del estudio COU-AA-302 en pacientes vírgenes de quimioterapia con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
Como los médicos oncólogos tratantes recomiendan proporcionar terapias seguras y clínicamente beneficiosas para los pacientes, los datos mostrados en este trabajo ameritan la consideración del acetato de abiraterona como una nueva propuesta estándar en pacientes vírgenes de quimioterapia con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Esta población de pacientes altamente prevalente se encuentran hoy en día con una necesidad médica no satisfecha.
Este trabajo contiene los resultados del análisis intermedio del estudio COU-AA-302, un estudio de fase 3 aleatorizado de acetato de abiraterona en pacientes vírgenes de quimioterapia con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
En la última década hubo un progreso significativo en el desarrollo de terapias sistémicas para el tratamiento del cáncer de próstata que mejoraron la supervivencia de los hombres afectados. Y aunque este progreso es relevante, la realidad es que sigue habiendo una necesidad no satisfecha para una gran proporción de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
La necesidad no satisfecha surge del hecho que las terapias disponibles son limitadas, mientras las terapias nuevas llevan a un beneficio en la supervivencia, se demostró que lo hacen solamente en la población post-quimioterapia. El beneficio en la supervivencia representa una parte, pero no el único componente del estado de beneficio clínico sobre esta enfermedad.
El acetato de abiraterona se destaca entre las nuevas terapias, es un inhibidor oral de complejo enzimático CYP17, un regulador clave de la síntesis de andrógenos en glándulas adrenales humanas así como también en tumores resistentes a la castración.
Abiraterona se administra rutinariamente con prednisona para optimizar el perfil de seguridad a través de la mitigación de la toxicidad que puede ser generada por la producción excesiva de precursores de los corticoides si es administrada en monoterapia.
Ha demostrado previamente un beneficio positivo en la supervivencia global en comparación con la rama control con prednisona en pacientes con exposición previa a quimioterapia. Los resultados fueron estadísticamente significativos y fue un antecedente muy importante para su aprobación regulatoria mostrando una mediana de la supervivencia global de 15.8 meses.
Esto demuestra el estadio clínico avanzado de la población estudiada donde también se evaluaron una serie de criterios secundarios de valoración que demostraron un efecto positivo de abiraterona sobre el dolor y criterios radiográficos de valoración.
Sin embargo, la realidad es que gran parte del tiempo los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración lo viven antes de la quimioterapia, y de hecho una gran proporción de ellos nunca la reciben. La historia natural del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración progresivo se puede prolongar y oscila entre los 2 y 4 años. Los eventos comunes a medida que progresa la enfermedad son entre otros: el incremento de la PSA, la progresión de la enfermedad en el hueso, eventualmente dolor y disminución del estado de desempeño.
Si reconocemos que la muerte y el retraso de la progresión de la enfermedad se pueden separar significativamente en el tiempo, el objetivo del presente estudio fue medir estos dos eventos clínicos importantes como criterios co-primarios de valoración.
Las mediciones subsecuentes para el estado asintomático de una serie de criterios secundarios de valoración que representan el sello clínico distintivo y conforman la base clínica para que este estudio sirva como una evaluación minuciosa sobre la magnitud del beneficio clínico de abiraterona comparado con un control con prednisona.
Los pacientes elegibles incluyeron a aquellos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración progresivo vírgenes de quimioterapia. Se requirió que los pacientes estén asintomáticos o levemente sintomáticos (aquellos sin necesidad de opioides para el dolor relacionado con el cáncer por un mes antes del enrolamiento en el estudio). Los pacientes se aleatorizaron en proporción 1:1 para recibir abiraterona en la dosis estándar de 1000 mg diarios y prednisona 5 mg dos veces al día y la rama comparadora fue placebo diario más prednisona 5 mg dos veces al día. Los criterios co-primarios de valoración de la eficacia incluyeron la supervivencia libre de progresión radiográfica (realizada con la revisión radiográfica central) y la supervivencia global. Los criterios secundarios de valoración incluyeron el tiempo hasta el uso de opioides, tiempo hasta el inicio de la quimioterapia, tiempo hasta el deterioro del estado de desempeño medido con la escala ECOG y tiempo hasta la progresión de la enfermedad.
La supervivencia libre de progresión se definió en el estudio y se adaptó de los criterios de consenso publicados. La definición empleó como piedra angular el requisito de desarrollo de dos o más lesiones óseas nuevas desde el basal. Para evitar los confusores potenciales y la discontinuación prematura que podría surgir por un “brote (flare) óseo” se realizó una gammagrafía ósea 8 y 16 semanas después del inicio de la terapia. Para lograr la definición de supervivencia libre de progresión radiográfica, las lesiones nuevas que surgen de esta gammagrafía requiere la aparición de 2 nuevas regiones, lo comúnmente llamado “2+2” observado con la repetición de la gammagrafía a las 16 semanas.
El “brote (flare) óseo” es un signo de progresión que puede surgir temprano en el curso clínico, lo que provoca dolor de mayor intensidad. Para los pacientes con gammagrafía estable después de 12 semanas de la aleatorización, la aparición de 2 o más lesiones óseas nuevas es suficiente para la confirmación de un evento de supervivencia libre de progresión. Otros eventos de la supervivencia libre de progresión radiográfica incluyen lesiones en los tejidos blandos de acuerdo con los criterios RECIST o muerte por cualquier causa.
Las ramas de tratamiento estuvieron equiparadas con respecto a las variables clínicas comunes así como también las variables pronósticas previamente validadas.
De los pacientes con síntomas leves elegidos para el enrolamiento, dos tercios no padecían dolor que requiera la administración de medicación y están en el grupo 0-1 del puntaje del Brief Pain Inventory (BPI). La mediana del número de ciclos de la terapia del protocolo administrada fue 15 en la rama abiraterona y 9 en la rama control con prednisona. Al momento de este análisis, el 69% de los pacientes en la rama abiraterona + prednisona y 84% en la rama control con prednisona habían discontinuado la terapia.
Los pacientes podían ser tratados más allá de la supervivencia libre de progresión hasta un punto de progresión clínica inequívoca, la que se define como una disminución en el estado de desempeño ECOG, o la necesidad de opioides, o el inicio de terapia antineoplásica adicional.
En cambio, si la progresión clínica inequívoca precede a la supervivencia libre de progresión radiográfica, se discontinúa la terapia del protocolo. Cabe observar que pocos pacientes discontinuaron la terapia del protocolo debido a un evento adverso.
La supervivencia libre de progresión radiográfica evaluada por la revisión radiológica independiente en la rama abiraterona todavía no se ha alcanzado y fue de 8.3 meses en la rama control con prednisona. Esto está asociado con un hazard ratio de 0.43 y el valor p es mayor a 0.0001 y representa aproximadamente el doble de la supervivencia libre de progresión radiográfica.
uso del diagrama de bosque permite evaluar el beneficio de abiraterona sobre la rama control con prednisona en un amplio espectro de subgrupos de pacientes. Como lo demuestra el diagrama todos los hazard ratios favorecen significativamente a abiraterona en comparación con el control con prednisona.
No se identificó a ningún grupo de pacientes en particular que experimente un resultado desfavorable con el tratamiento con abiraterona en comparación con el grupo control con prednisona.
Es importante evaluar la prevalencia de las terapias subsiguientes en esta población ya que tienen el potencial de tener un impacto en la supervivencia y en los criterios secundarios de valoración. La terapia subsiguiente con una variedad de agentes ocurrió antes de la ruptura del ciego donde el 60% de los pacientes en la rama placebo recibieron terapia subsiguiente comparado con el 44% en la rama abiraterona. El tratamiento subsiguiente más común fue docetaxel.
En cuanto a la actividad antitumoral, las respuestas serológicas y clínicas favorecen a abiraterona. La proporción de pacientes que experimentó una disminución en la PSA es mayor o igual a 50% fue del 62% versus el 24% en la rama control con prednisona. Estos hallazgos sugieren que prednisona sirve como un control activo de la actividad antitumoral. Además sugiere que docetaxel previo no es necesario para que abiraterona produzca actividad clínica.
Respecto al tiempo hasta los eventos clínicamente importantes (hasta el uso de opioides, hasta el inicio de la quimioterapia, hasta el deterioro del estado de desempeño y hasta un incremento en la PSA) todos favorecieron al tratamiento con abiraterona sobre el control con prednisona.
Los eventos adversos más comúnmente informados para ambas ramas fue la fatiga y los eventos adversos relacionados con el exceso de mineral o corticoides fueron comunes pero de bajo grado. Los trastornos cardíacos y las enzimas hepáticas incrementadas fueron informados con mayor frecuencia en la rama abiraterona que en la rama prednisona y la mayoría de los incrementos en ALT y AST ocurrieron durante los primeros 3 meses de tratamiento.
Comparado con el estudio de fase 3 previo, no se identificaron nuevos signos o síntomas de seguridad a pesar de la mayor duración del tratamiento con abiraterona.
Tanto los investigadores como los patrocinadores permanecieron ciegos a los resultados. El Independent Data Monitoring Committee se reunió y recomendó unánimemente abrir el ciego del estudio en base a su conclusión que estos datos demostraban evidencia convincente de beneficio clínico.
Finalmente y respecto al esquema de las referencias de la progresión de la enfermedad, incorporando ahora el grado de significancia de cada uno de los criterios de valoración coprimarios y secundarios, se observa os que la terapia con abiraterona retrasó a un grado clínicamente significativo el inicio de estos eventos relevantes.
Conclusiones
Los resultados de este estudio sugieren que los objetivos del desarrollo de terapias en esta enfermedad se han cumplido.
El tratamiento con acetato de abiraterona demostró ser favorable para los pacientes en el amplio espectro de resultados clínicos.
