Congreso ASCO GU – Presentación de una nueva opción antes de la quimioterapia (I)
Simposio celebrado en Orlando, Florida. Se centró en los enfoques multidisciplinarios para la prevención, detección, evaluación y gestión de los genitourinarios (GU) cánceres. Uno de los patrocinadores de esta reunión fue la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO).
En Estados Unidos anualmente se diagnostican más de 241.000 nuevos casos de cáncer de próstata, y mueren cerca de 28.000 pacientes; mientras que se estiman entre 35.000 y 50.000 pacientes afectados de cáncer de próstata metastático resistente a la castración (CPRCm).
La terapia de deprivación androgénica con análogos de GnRH (agonistas o antagonistas) o la orquiectomía, con o sin antiandrógenos, es el tratamiento estándar en la enfermedad avanzada.
En hombres eugonádicos el 90% de los andrógenos se sintetiza en los testículos y el 10% en las suprarrenales; pero los análogos de GnRH y la orquiectomía sólo afectan la producción de andrógenos en los testículos.
Las células tumorales sensibles a andrógenos del CPRCm —incluso en presencia de niveles de castración de testosterona— se hacen hipersensibles a pequeñas cantidades de andrógenos por varios mecanismos, que incluyen: i) aumento de la expresión del receptor androgénico; ii) otros mecanismos adaptativos, tales como mutaciones y la unión independiente del ligando.
La evidencia de que en presencia de niveles de castración de andrógenos las células del cáncer de próstata se hacen exquisitamente sensibles a los andrógenos ha motivado que se hayan abandonado ciertas denominaciones —tales como: cáncer de próstata refractario a hormonas o resistente a andrógenos— y remplazadas por el término actualmente usado de CPRC, ya que, en realidad, en este estadio las células tumorales son más sensibles a los andrógenos.
En la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata avanzado algunos desarrollan CPRC, a pesar de la respuesta inicial a la terapia de privación androgénica.
En el campo del cáncer de próstata uno de los descubrimientos más importantes de la última década es la capacidad de las propias células tumorales de sintetizar testosterona y dihidrotestosterona en pacientes con CPRC; principalmente a partir de precursores provenientes de las suprarrenales (probablemente dehidroepiandrosterona [DHEA]).
Esta adaptación constituye un notable mecanismo de supervivencia de las células tumorales e implica la inducción de la expresión de las enzimas incluidas en la síntesis de andrógenos.
Abiraterona acetato es un inhibidor del CYP17 indicado en combinación con prednisona para el tratamiento de los pacientes con CPRCm:
• Que progresaron estando bajo terapia de deprivación androgénica y que no hubiesen recibido quimioterapia citotóxica previa.
• Que progresaron estando bajo terapia de deprivación androgénica y que previamente hubieran recibido quimioterapia con docetaxel.
Abiraterona inhibe el complejo enzimático CYP17 requerido para la biosíntesis de andrógenos en los tejidos: testicular, suprarrenal y prostático tumoral.
Por el contrario, los análogos de GnRH no inhiben la producción de andrógenos por las suprarrenales ni el tejido tumoral.
El tratamiento inicial del cáncer de próstata es la cirugía y la radioterapia, pero el 30%–40% de los pacientes, dependiendo de las circunstancias, sufre recurrencia y recibe terapia local adicional; aunque, de ellos, muchos progresan y reciben terapia de deprivación androgénica que prácticamente siempre da como resultado respuesta clínica y del PSA, pero un grupo finalmente experimenta progresión clínica y por PSA.
En este grupo de pacientes, antes de la quimioterapia el único tratamiento formalmente aprobado por la FDA era la inmunoterapia. Luego recibían quimioterapia (1).
En abril de 2011 abiraterona fue inicialmente aprobada como tratamiento del CPRCm post-quimioterapia; y en diciembre de 2012 fue aprobada para pacientes con CPRCm que no hayan recibido quimioterapia. Esto estableció la apertura de una ventana de oportunidad para el empleo de esta modalidad terapéutica mucho más prolongada que la existente después de la quimioterapia, tal como lo muestra la mediana de supervivencia de los ensayos clínicos.
La dosis recomendada de abiraterona acetato es de 1000 mg (4 comprimidos de 250 mg) administrada una vez al día por vía oral en combinación con 5 mg de prednisona administrados por vía oral dos veces al día.
Abiraterona acetato debe tomarse con el estómago vacío, y los comprimidos se deben ingerir enteros con agua, sin romperlos ni disolverlos.
No se deben ingerir alimentos —por lo menos dos horas antes y una hora después de la dosis de abiraterona acetato — debido al aumento de la absorción cuando se toma con alimentos, tal como lo reflejaron la concentración máxima y la exposición a abiraterona, que aumentaron hasta 17 y 10 veces, respectivamente, cuando una dosis de abiraterona acetato fue administrada con alimentos, en comparación con la administración en ayuno.
Por lo general, la mayor parte de los pacientes toma abiraterona acetato al levantarse, una hora antes del desayuno.
La dosis recomendada de prednisona es 5 mg dos veces al día. Se debe tener en cuenta que 7.5 a 10 mg diarios de prednisona es el equivalente fisiológico aproximado de la cantidad de cortisol endógeno producido normalmente por día.
Los pacientes que estén recibiendo análogos de GnRH deben mantener ese tratamiento durante la terapia con abiraterona acetato y prednisona, ya que no hay datos de ensayos clínicos sobre la interrupción de los análogos de GnRH en pacientes que reciban abiraterona acetato.
La biosíntesis de andrógenos comienza a partir de colesterol convertido a pregnenolona; la enzima 17alfa -hidroxilasa la convierte a 17alfa -pregnenolona.
La otra enzima componente del complejo CYP17, C17, 20- liasa cataliza la formación de DHEA y androstenediona y, finalmente, se forma testosterona y luego dihidrotestosterona por acción de la 5 alfa-hidroxilasa.
Cabe recordar que la causa más frecuente de hiperplasia suprarrenal congénita es el déficit de 21 alfa-hidorxilasa, y la segunda más frecuente es el déficit de 17alfa-hidroxilasa.
Abiraterona acetato es convertida in vivo a abiraterona, un inhibidor del complejo CYP17 que comprende a la 17?-hidroxilasa y la C17, 20-liasa. La síntesis de andrógenos y cortisol depende de esta vía de esteroidogénesis.
La ACTH estimula esta vía y se encuentra bajo el control por retroalimentación negativa del cortisol; es decir, que cuando el cortisol aumenta disminuye el nivel de la ACTH y la estimulación de esta vía biosintética.
La inhibición del CYP17 por abiraterona reduce drásticamente la producción suprarrenal de andrógenos, pero también inhibe la secreción de cortisol, por lo cual aumenta la estimulación suprarrenal por ACTH que, a su vez, aumenta la producción de aldosterona (mineralocorticoide) (2), que no está inhibida porque no depende del CYP17.
El exceso de secreción de aldosterona se acompaña con efectos mineralocorticoides, incluyendo hipokalemia, hipertensión y retención de líquidos.
Esta es la razón por la que abiraterona acetato se debe administrar junto con prednisona en dosis suficientes para remplazar la secreción endógena de cortisol, suprimir el aumento de secreción de la ACTH y disminuir la incidencia y la severidad de las reacciones adversas dependientes del exceso de mineralocorticoides.
La posibilidad de que ocurran hipertensión, hipokalemia y retención de líquidos por exceso de mineralocorticoides hacen que abiraterona acetato deba ser usado con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o con condiciones médicas que puedan empeorar en presencia de exceso de mineralocorticoides.
La seguridad de abiraterona acetato no ha sido establecida en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor que 50% o con insuficiencia cardíaca de clases III o IV (en el estudio en CPRCm post-docetaxel) o clases II a IV de la New York Heart Association (en el estudio de progresión del CPRCm durante la terapia de deprivación androgénica) porque estos pacientes fueron excluidos de los estudios.
Mensualmente (como mínimo) se debe controlar la hipertensión y corregir la hipokalemia antes y durante el tratamiento; y monitorizar la presión arterial, el potasio sérico y los síntomas de retención de líquidos.
Prednisona no sólo se administra para evitar el exceso de mineralocorticoides sino también para remplazar el déficit relativo de cortisol (glucocorticoide) endógeno inducido por abiraterona.
En pacientes que recibían abiraterona acetato en combinación con prednisona se ha reportado insuficiencia suprarrenal luego de la interrupción del corticoide diario y/o en presencia de infección (por ejemplo, una neumonía) o estrés agudo (por ejemplo, cirugía o una fractura ósea).
Se debe tener precaución y monitorizar la aparición de síntomas y signos de insuficiencia suprarrenal: i) si se interrumpe la administración de prednisona; ii) si se reduce la dosis de prednisona; iii) si el paciente experimenta un estrés desusado.
En los pacientes tratados con abiraterona acetato los signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal pueden ser enmascarados por las reacciones adversas asociadas con el exceso de mineralocorticoides.
Si están indicados se deben realizar exámenes apropiados para confirmar la insuficiencia suprarrenal, y puede ser preciso aumentar la dosis de corticoides antes, durante y después de situaciones estresantes.
Referencias
1 Chen Y, Clegg NJ & Scher HI. Anti-androgens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: new agents for an established target. The Lancet Oncology 10, 981–91 (2009).
2 Attard G, Belldegrun AS & De Bono JS. Selective blockade of androgenic steroid synthesis by novel lyase inhibitors as a therapeutic strategy for treating metastatic prostate cancer. BJU International 96, 1241–6 (2005).
