ATS 2010 Exacerbación frecuente de la EPOC: Epidemiología y etiología de los pacientes pobremente controlados.
En el marco del congreso efectuado por la Sociedad Estadounidense del Tórax en el mes mayo del 2010 en New Orleans Estados Unidos, el Dr. Sanjay Sethi (Profesor del Departamento de Medicina y Jefe de la División Pulmonar, Cuidados Críticos y Medicina del Sueño en la Universidad de Buffalo, Universidad del Estado de New York, Estados Unidos.) disertó sobre el tema explicando que la enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) constituye un verdadero problema en todo el mundo y afecta a más del 10% de la población mundial de adultos mayores de 40 años de edad, es decir, más de 210 millones de personas. Se estima que hay entre 10 y 24 millones de personas con EPOC en Estados Unidos. Si bien se han desarrollado numerosos programas para combatir el tabaquismo, este hábito estrechamente ligado con la incidencia de la EPOC, parecería estar en aumento en muchos países.
Las proyecciones realizadas por especialistas sugieren que la EPOC se convertirá en la cuarta causa de muerte hacia 2030. La EPOC está asociada con una marcada disminución, no sólo en la expectativa de vida, sino también en la calidad de vida. La mortalidad debido a la EPOC aumenta directamente en relación con la reducción de la función pulmonar. La mortalidad del paciente con EPOC en estadios severos (estadios 3-4 de la clasificación Gold) puede llegar al 50% a los 5 años, una cifra aún mayor que la observada en algunos cánceres. Por otra parte, la EPOC se asocia con elevados valores para la sociedad, por ejemplo (por caso), US$ 6475 anuales en España, US$ 5646 en Estados Unidos y US$ 4202 en Canadá (Wouters, 2003; 97: S3-S14).
Se trata de una enfermedad muy costosa para la sociedad considerando no sólo los altos costos directos sino también los indirectos. Si se analiza específicamente el tema de las exacerbaciones de la EPOC, la primera pregunta que surge es sobre cómo definir “exacerbación”. La Sociedad Estadounidense de Tórax (ATS) y la Sociedad Respiratoria Europea (SRE) han consensuado definir exacerbación como: la ocurrencia de un evento en el curso natural de la enfermedad y caracterizado por un cambio en la disnea, tos y esputo basales del paciente suficientes como para garantizar un cambio en el manejo.
La Iniciativa Global para el EPOC (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) utiliza una definición similar, pero agregando la expresión de comienzo agudo. Indudablemente, el diagnóstico de exacerbación debe excluir la presencia de otras causas como, por ejemplo, neumonía, insuficiencia cardíaca, embolismo pulmonar y otras. Un aspecto importante de las exacerbaciones de la EPOC es su impacto sobre el curso de la enfermedad.
Hasta hace algunos años se creía que cada episodio tenía una mínima influencia sobre la evolución de la EPOC, pero hoy se sabe que no es así. Los datos del estudio ECLIPSE (Vestbo, ERS Annual Meeting 2009, poster P3464:604S) muestran que a medida que se progresa en los estadios de la enfermedad se incrementa la frecuencia anual de episodios de exacerbación y de hospitalización. En un estudio realizado en el Reino Unido (O´Reilly, Prim Care Respir J 2006; 15: 346-353) se mostró que en los pacientes con peor función pulmonar la frecuencia de exacerbaciones por año era significativamente mayor: en sujetos con VEF1 <50% se registraban 3.2 exacerbaciones por año, frente a 2.3 en los que tenían un VEF1 >50% (p=0.003).
Lo más relevante fue que la frecuencia de las exacerbaciones estuvo asociada con mayor declinación de la función pulmonar. Los resultados de un análisis secundario de 32 pacientes a los que se midió diariamente el VEF1 (Donaldson, Thorax 2002; 57: 847-52) mostraron que en los pacientes en que se producían más episodios de exacerbación por año la caída del VEF1 era significativamente mayor a la reducción observada en los sujetos con menos exacerbaciones. Por lo tanto, la mejor manera de detener o atenuar la caída de la función pulmonar en los pacientes con EPOC sería prevenir la ocurrencia de exacerbaciones.
Otro impacto relevante de las exacerbaciones es su efecto sobre el estado global de salud medido por cuestionarios específicamente diseñados para evaluar la calidad de vida de los pacientes con EPOC, como, por ejemplo, el Cuestionario Respiratorio de St. George. En un estudio publicado hace algunos años (Spencer, Thorax 2003; 58: 589-593) se confirmó que en la medida en que se reducía la frecuencia de las exacerbaciones mejoraba sustancialmente la calidad de vida de los pacientes.
Los costos asociados con el manejo de las exacerbaciones constituyen un aspecto relevante. Los datos del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos muestran que los costos vinculados con las hospitalizaciones conforman casi la mitad del total de los gastos destinados para el cuidado de los pacientes con EPOC. En un estudio español se observó que la mayor parte de los costos fue la asociada con el fallo de tratamiento de la exacerbación, particularmente en pacientes con riesgo aumentado de hospitalización (Miravitlles, Chest 2002; 121: 1449-1455). En Estados Unidos, cada año se producen más de 500 mil hospitalizaciones por exacerbaciones agudas de EPOC que generan más de 18 billones de dólares en costos directos, aunque puede haber diferencias en distintos centros debido a la diversidad en las prácticas de tratamiento o en los sistemas de salud (Anzueto, Proc Am Thorac Soc 2007; 4: 554-564).
Por último, las exacerbaciones se asocian con mayor mortalidad, tal como fue mostrado en un estudio conducido por Soler (Thorax 2005; 64: 925-931) en el que se observó que los pacientes con 3 o más episodios de exacerbación por año tenían una supervivencia a 5 años de sólo el 25%, y significativamente inferior a la registrada en pacientes con menor cantidad de exacerbaciones. En un interesante estudio conducido por Seemungal (Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1608-1613) se realizó un seguimiento diario con medición de la función respiratoria a 101 pacientes con exacerbación de EPOC, y mostró que en el 7.1% de los pacientes la función respiratoria aún no se había normalizado a los 3 meses de producido el episodio, concluyendo en que el impacto de un episodio de exacerbación es mayor que la duración del mismo, que en general no supera los pocos días.
A partir de estos datos cobra real importancia la prevención de las exacerbaciones de la EPOC. El primer abordaje para la prevención de las exacerbaciones en los pacientes con EPOC son las vacunas. En la actualidad se cuenta con dos vacunas que podrían tener un rol: las vacunas contra la influenza y las antineumocócicas. Las primeras han sido recomendadas para todos los pacientes con EPOC por la iniciativa GOLD, y, en una revisión se demostró que se asociaron con una significativa reducción en el número total de exacerbaciones por paciente (Poole, Cochrane Database Syst Rev 2006; 1: CD002733).
Por el contrario, la vacunación antineumocócica, si bien está recomendada por la iniciativa GOLD para todos los pacientes con EPOC >65 años de edad, o con un VEF1 <40% del esperado, en una revisión no ha mostrado asociación con beneficios en cuanto al número de exacerbaciones (Granger, Cochrane Database Syst Rev 2006; 4: CD001390). Hay otras vacunas en desarrollo, pero en esta área no se esperan novedades para los próximos años. Un segundo abordaje sería el uso profiláctico de antimicrobianos.
El empleo de antivirales no está indicado rutinariamente, ya que sólo se podría prevenir una parte de los casos causados por un determinado agente viral. Con respecto a la utilización de antibióticos sistémicos para prevenir episodios de exacerbación en pacientes con EPOC, la mayor parte de los estudios es muy antigua, ya que fueron realizados antes de 1970. El uso de antibióticos se asoció con una significativa reducción de los días de enfermedad debido a las exacerbaciones, pero el desarrollo de resistencia y la aparición de eventos adversos aparecen como potenciales problemas.
Dos estudios recientes analizaron el impacto del uso de antibióticos sistémicos sobre las exacerbaciones en pacientes con EPOC: en uno se observó que eritromicina en dosis de 250 mg dos veces por día durante un año redujo significativamente la frecuencia y la duración de las exacerbaciones (Seemungal, Am J Respir Crit Care 2006; 178: 1139-1147); en el otro, cuyos resultados aún no están disponibles, se evaluó el impacto de la utilización de pulsos de fluoroquinolonas orales (5 días cada 8 semanas, durante 48 semanas) sobre la frecuencia de las exacerbaciones (Sethi, Respir Res 2010; 11:10).
Por supuesto, uno de los principales inconvenientes del uso prolongado de antibióticos sistémicos es la emergencia de resistencia.
Según los datos recientemente presentados de una cohorte de pacientes con EPOC (Sethi, 46th ICAAC, San Francisco, abstract C2-0438), la tasa de resistencia a macrólidos fue del 60% en sujetos que habían recibido tratamiento con alguno de esos fármacos en los últimos 3 meses, frente al 20% de los que no los habían recibido (p=0.009).
Del mismo modo, en pacientes que habían recibido agentes ?-lactámicos en los 3 meses previos, la tasa de resistencia (intermedia más resistencia de alto grado) fue significativamente mayor, en comparación con la de los que no los habían recibido: 45% vs. 15%, p=0.04. ¿Cuál sería el racional que sustentaría el empleo de tratamientos antibióticos de larga duración en pacientes seleccionados con EPOC?
En primer lugar, numerosos estudios han demostrado que las bacterias son responsables de entre el 20% y el 50% de los episodios de exacerbación, por lo que se podría especular en que si un tratamiento antibiótico profiláctico fuera eficaz se podría evitar casi la mitad de las exacerbaciones. Es sabido que los pacientes con EPOC tienen su árbol bronquial colonizado por bacterias cuando se encuentran en estado estable, pero que esa tasa de colonización se incrementa significativamente en presencia de un episodio de exacerbación.
Los microorganismos que más frecuentemente se asocian con colonización son: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis y Pseudomonas aeruginosa. Las evidencias provenientes de numerosos estudios realizados en los últimos 15 años sugieren que la adquisición de un nuevo aislamiento de un determinado patógeno estuvo asociada con un significativo incremento en la frecuencia de exacerbaciones por dicho germen.
La colonización por P. aeruginosa en pacientes con fibrosis quística es sumamente persistente. En un estudio publicado por Murphy (Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 853-860) se realizó un estrecho seguimiento de la duración de la colonización por P. aeruginosa en una cohorte de 57 episodios de exacerbación de 36 pacientes con EPOC, y se observó que existían 2 diferentes patrones de colonización: i) en aproximadamente la mitad de los casos se producía un rápido clearance de la colonización; ii) mientras que en el resto, la misma tenía una persistencia mayor a una semana.
Las cepas mucoides tuvieron significativamente mayor tendencia a la persistencia que las cepas no–mucoides. Al igual de lo que sucede con H. influenzae, S. pneumoniae y M. catarrhalis, la adquisición de un nuevo aislamiento de Pseudomonas aeruginosa incrementa significativamente el riesgo de sufrir un episodio de exacerbación con un riesgo relativo de 3.36 (IC 95% 1.88-6.03). En numerosos estudios realizados con diferentes antibióticos se ha observado que existía una estrecha correlación entre erradicación bacteriológica y éxito clínico en el tratamiento de las exacerbaciones de EPOC.
Por lo tanto, si se utiliza un antibiótico para prevenir la exacerbación es necesario que el mismo sea exitoso en términos de erradicación bacteriológica. Una alternativa al uso de antibióticos sistémicos para la prevención de la exacerbación en pacientes con EPOC podría ser la utilización de antibióticos inhalatorios. Esta vía de administración de antibióticos aún no ha sido bien estudiada en los pacientes con EPOC; y la mayor parte de los datos disponibles proviene de su empleo en pacientes con fibrosis quística.
Los potenciales efectos de los antibióticos inhalatorios serían: mejor actividad antibacteriana debido a que se alcanzaría una mayor concentración local, una reducción en la toxicidad sistémica y una disminución en el desarrollo de resistencia; aunque también podría resultar en una determinada tasa de eventos adversos locales, como, por ejemplo, broncoespasmo. Para conocer cuáles serían los pacientes que más se beneficiarían con la terapia preventiva con antibióticos inhalatorios será necesaria la realización de estudios bien diseñados que incluyan sujetos con EPOC moderada a severa, exacerbaciones frecuentes y que evalúen la tolerabilidad, en comparación con la de los antibióticos sistémicos.
En conclusión, existen diversos abordajes para la prevención de las exacerbaciones en pacientes con EPOC. La mayoría de los expertos recomienda la vacunación contra neumococo e influenza. El uso de terapia antibiótica sistémica de larga duración podría ser efectivo, aunque la resistencia y los eventos adversos continúan siendo una preocupación. El empleo de terapias de larga duración con antibióticos inhalatorios es una opción potencial que todavía no ha sido estudiada.
