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ATS 2013 – Diagnóstico precoz de la HAP y tamizado de los pacientes de alto riesgo
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ATS 2013 – Diagnóstico precoz de la HAP y tamizado de los pacientes de alto riesgo

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19 Febrero

ats 2013

Congreso Anual en el año 2013  de la Sociedad Americana Toráxica en la cuidad de Filadelfia, Pensilvania, Estados Unidos. Nuevos avances y conceptos en la hipertensión arterial pulmonar : Como pensamos y como ejercemos.

En el registro observacional REVEAL de cohorte de Estados Unidos —sobre un total de 2575 pacientes con criterios hemodinámicos de HAP reclutados principalmente en centros de atención primaria pero también en centros académicos— se encontró que en el 21% (1 de cada 5) de los casos se reconoció la HAP más de 2 años después de haber comenzado los síntomas y, de esos, el 28% estaba en el subgrupo de enfermedades del tejido conectivo.

Estos datos indican claramente que hubo una significativa demora en el diagnóstico de la HAP en una proporción sustancial de sujetos, particularmente en pacientes con esclerodermia, lupus, o artritis reumatoide, que pueden tener síntomas de causa multifactorial, incluyendo problemas músculo esqueléticos, disnea por enfermedad pulmonar intersticial, anemia, y disfunción ventricular izquierda.

Globalmente, la mitad de los pacientes de REVEAL tenía HAP idiopática y la otra mitad HAP asociada; de éstos, a su vez, la mitad tenía enfermedad del tejido conectivo. Es decir, la cuarta parte de la cohorte tenía HAP asociada con una enfermedad del tejido conectivo: esta distribución se repite en otras cohortes de registros internacionales.

La supervivencia a los 5 años fue de alrededor del 75% en los pacientes con HAP idiopática(1); mientras que en el grupo de HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo fue del 45% – 50%.

Esto sugiere que la supervivencia de los pacientes con HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo sigue siendo mala e inferior a la de los pacientes con HAP idiopática, y que la de los pacientes con HAP asociada a esclerodermia sistémica es aún peor, ya que la cohorte de REVEAL incluyó pacientes con lupus o artritis reumatoide, que tienen mayor supervivencia.

Se observó que la prevalencia de la HAP era del 7% al 12% en los pacientes con esclerodermia, y que se asociaba con fibrosis pulmonar severa o con disfunción sistólica o diastólica del ventrículo izquierdo.

Por este motivo, en estos pacientes el cateterismo de las cavidades derechas es esencial.

La HAP era una de las principales causas de mortalidad en la esclerodermia y en la enfermedad mixta del tejido conectivo.

La esclerodermia sistémica —que en REVEAL representó al 68% de los pacientes con HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo— es, junto con la enfermedad mixta del tejido conectivo, la más frecuentemente asociada con HAP; pero es preciso tener en cuenta que otras enfermedades reumáticas, tales como lupus y artritis reumatoide, pueden desarrollar HAP.

Según datos que provienen de uno de los centros más importantes de Londres, en los pacientes con esclerodermia sin fibrosis pulmonar ni HAP la supervivencia a los 5 años fue de prácticamente el 90%. En presencia de fibrosis pulmonar cayó a alrededor del 70%, y con HAP al 40%– 45%. Estos datos del año 2011 son del Royal Free Hospital y reflejan el pronóstico de pacientes con esclerodermia que recibían doble o triple terapia.

Correctamente se insiste con énfasis en que el primer paso en el diagnóstico de la HAP es la sospecha de la enfermedad basada en los factores de riesgo, síntomas, antecedentes familiares y el examen físico.

Pero en una población — como la de pacientes con esclerodermia, que tiene una prevalencia tan elevada— cabe preguntarse si es adecuado esperar a que aparezcan síntomas. Quizá esta sea una conducta más apropiada en pacientes con, por ejemplo, artritis reumatoide.

Para la evaluación de los pacientes con enfermedad del tejido conectivo y sospecha de HAP se ha recomendado el uso de electrocardiograma, radiografía de tórax, ecocardiografía Doppler, y pruebas de función pulmonar, pero no está bien definido con qué frecuencia. Finalmente, la confirmación del diagnóstico requiere cateterismo cardíaco derecho.

El estudio DETECT tuvo como meta global mejorar el manejo de la HAP y la hipertensión pulmonar en pacientes con esclerodermia a través de la validación de herramientas de tamizados simples, accesibles y viables.

Los objetivos primarios fueron: el desarrollo de un algoritmo de tamizado basado en la evidencia para HAP en pacientes con esclerodermia, y la determinación de la capacidad discriminadora y predictor de las pruebas de tamizado individuales para HAP, en comparación con el cateterismo cardíaco derecho en esta población.

Se incluyeron pacientes de mayor o igual que 18 años de edad con esclerodermia o enfermedad del espectro de la esclerodermia de más de 3 años de duración desde la primera manifestación distinta del fenómeno de Raynaud (dado que la HAP es una complicación relativamente tardía de la esclerodermia), y con una capacidad de difusión menor que 60% de la teórica para enriquecer la muestra por razones éticas.

Los pacientes luego fueron sometidos a cateterismo cardíaco derecho. La prevalencia de la HAP en pacientes con esclerodermia y capacidad de difusión menor que 60% fue del 10%, mientras que en sujetos con capacidad de difusión entre el 60% y el 80% fue del 1%.

El diseño fue prospectivo, de corte transversal, y se realizó un cateterismo cardíaco derecho en todos los pacientes luego de recolectar todos los demás datos, que incluyeron: demografía, historia clínica, examen físico, laboratorio sérico, pruebas de función pulmonar, electrocardiograma, ecocardiografía y distancia caminada en 6 minutos.

El aspecto clave del estudio DETECT es que todos los pacientes fueron sometidos a cateterismo cardíaco derecho para poder establecer la tasa real de resultados negativos verdaderos y falsos de la ecocardiografía.

En otros estudios los pacientes primero son evaluados por ecocardiografía, pero si la misma es negativa (no muestra signos de disfunción ventricular derecha) probablemente el paciente no sea sometido a cateterismo cardíaco.

En DETECT se evaluaron 646 pacientes con esclerodermia, de los cuales 158 fueron excluidos por tener una capacidad de difusión mayor o igual que 60%, y 22 por no haber realizado el cateterismo.

De los 466 pacientes restantes, 145 (31%) tenían hipertensión pulmonar (presión arterial media pulmonar mayor o igual que 25 mm Hg) y 87 (19%) tenían HAP (presión arterial media pulmonar mayor o igual que 25 mm Hg y presión capilar de enclavamiento pulmonar menor o igual que 15 mm Hg). Es decir, que con los simples criterios de inclusión de duración de la enfermedad mayor que 3 años y capacidad de difusión menor que 60% de la teórica se enriqueció la muestra el 7%, en comparación con la prevalencia esperada.

La mayor parte de los pacientes incluidos fue de mujeres (74.4%) de 61 años de edad promedio, 70.9% con esclerodermia limitada (previamente conocida como síndrome CREST), y se logró capturar al 64% de los pacientes en estados funcionales I/II. En contraste, en el estudio REVEAL el 60% de los pacientes tenían clases funcionales III/IV).

En promedio, la capacidad de difusión estuvo disminuida debido a los criterios de inclusión (43.3% de la teórica), la presión arterial pulmonar media fue moderadamente elevada (32.5 mm Hg), la presión capilar de enclavamiento pulmonar fue normal por definición (10.3 mm Hg), la resistencia vascular pulmonar fue moderadamente elevada (370.6 dinas • seg/cm5), y normal el índice cardíaco (2.9 l/min/m2).

En la ecocardiografía transtorácica la excursión sistólica del plano anular tricuspídeo fue ligeramente anormal (media 21.5 mm), el área del ventrículo derecho estuvo algo elevada (19.3 cm2), y la velocidad de regurgitación tricuspídea promedio fue 3.1 m/s.

En cuanto a la velocidad de regurgitación tricuspídea menor o igual que 2.8 m/s, que correspondería a una presión ventricular derecha de 36 mm Hg asumiendo una presión auricular de 5 mm Hg, se la encontró en el 36% de los pacientes con HAP diagnosticada por cateterismo cardíaco derecho.

Incluso tomando un punto de corte aún más bajo, 2.5 m/s, el 20% de los pacientes tenía HAP. Con un punto de corte más alto, 3.4 m/s (que correspondería a una presión ventricular derecha de 50 mm Hg), el 63% de los pacientes tenía HAP, según el cateterismo.

Estos datos revelan la magnitud de falsos negativos de la ecocardiografía, ya que es poco probable que los pacientes con valores de velocidad de reflujo tricuspídeo por debajo de 2.8 m/s (y menos aún por debajo de 2.5 m/s) sean enviados para cateterismo cardíaco derecho.

Una posible crítica sería sobre dónde se realizaron las ecocardiografías, aunque este estudio internacional incluyó muchos centros académicos muy experimentados.

El objetivo del estudio fue obtener un algoritmo simple que pudiera ser usado en la práctica clínica.

Los resultados aportaron 112 variables agrupadas en cuatro grupos: parámetros clínicos y demográficos, de laboratorio, electrocardiográficos y ecocardiográficos.

Se realizó una estadística descriptiva y regresión univariable de los datos con posterior selección por expertos sobre la base de la plausibilidad clínica y la viabilidad del uso de las variables.

Posteriormente se realizó regresión multivariable intragrupo y entre grupos para arribar a un resultado final incluyendo 8 variables.

El algoritmo diagnóstico con las 8 variables estará disponible como una herramienta en línea.

La primera variable es la relación capacidad vital forzada/ capacidad de difusión expresadas como porcentual del valor teórico, que si tiene un valor por encima de 1.5 – 1.6 será altamente predictora de HAP.

Luego siguen: la presencia vigente o pasada de telangiectasias, anticuerpos séricos anti-centrómero (ACA) positivos, nivel sérico de NTproBNP, el nivel de ácido úrico sérico: no hay una explicación, pero exhibió el área bajo la curva ROC (Receiver Operating Characteristic) más elevada después de la velocidad de la regurgitación tricuspídea, y la desviación a la derecha del eje electrocardiográfico.

En la herramienta en línea se introducen los valores del paciente de estas variables, y si el resultado calculado se encuentra por encima de determinado umbral se introducen los valores de los parámetros ecocardiográficos: área de la aurícula derecha y velocidad de la regurgitación tricuspídea(2).

Sobre la base de las puntuaciones de los dos pasos precedentes el paciente puede ser referido para cateterismo cardíaco derecho.

La pregunta que surge es por qué utilizar este algoritmo algo tedioso de dos pasos en lugar de realizar directamente un ecocardiograma.

Usando este algoritmo, en la población del estudio DETECT el 62% habría sido sometida a cateterismo cardíaco derecho y no hubiera sido detectado sólo el 4% de los pacientes con HAP.

Siguiendo las recomendaciones de las guías europeas, sólo basadas en parámetros ecocardiográficos, el 40% de los pacientes hubiera sido sometido a cateterismo cardíaco derecho; y el 29% de los pacientes con HAP no hubiese sido diagnosticado.

Esto representa el 25% de reducción del riesgo absoluto (pasar por alto el diagnóstico de HAP) y significa que la ecocardiografía sola no es una buena herramienta para el tamizado de los pacientes para diagnóstico de HAP.

Pero el uso del algoritmo con estos parámetros umbrales implica que el 22% adicional de pacientes sería sometido a cateterismo cardíaco derecho, que quizá no sea viable en determinados medios.

Pero, incluso cuando se tomara como valor umbral el 65% de especificidad en el paso 2 del algoritmo, el 41% de los pacientes sería referido para cateterismo cardíaco derecho, y se perdería el diagnóstico en el 15% de los pacientes con HAP en lugar del 29% con los criterios de las guías europeas.

En un estudio francés todos los pacientes con esclerodermia fueron seguidos con ecocardiografía anual.

Si la velocidad de regurgitación tricuspídea era mayor que 2.8 m/s y tenían síntomas, o si la velocidad era mayor que 3 – 3.2 m/s aun sin síntomas, los pacientes eran sometidos a cateterismo cardíaco derecho.

Cuando se compararon los pacientes detectados con esta estrategia de tamizado contra los diagnosticados según la práctica clínica de rutina, la mayoría de los diagnosticados rutinariamente estaba en las clases funcionales III/IV, mientras que la mayor parte del grupo de tamizado pertenecía a las clases funcionales I/II.

Los resultados del estudio REVEAL indican que el pronóstico de los pacientes en clases funcionales III/IV fue mucho peor. El 80% de los pacientes de ambos grupos recibía antagonistas del receptor de endotelina; y el 37.5% de la cohorte de práctica de rutina recibía terapia combinada versus el 25% en la cohorte de detección. Es decir, que estos pacientes estaban siendo apropiadamente tratados.

La supervivencia a los 3 años fue del 31% y a los 5 años del 25% en el grupo de práctica de rutina(3).

Por supuesto, hay un sesgo evidente en estos resultados porque la detección precoz hace que los pacientes sean diagnosticados antes en el curso de la enfermedad y, lógicamente, vivirán más que los diagnosticados en etapas más avanzadas; se requiere un ensayo aleatorizado controlado, aunque estos datos representan un comienzo en el campo de la esclerodermia, en el cual —a pesar del enorme progreso que representan— ninguna de las terapias disponibles ha cambiado el pronóstico en términos de mortalidad.

En síntesis:

• Los pacientes con enfermedades del tejido conectivo tienen alto riesgo de desarrollar HAP, y con mal pronóstico.
• La HAP es causa principal de muerte en pacientes con esclerodermia y enfermedad mixta del tejido conectivo.
• La detección y el diagnóstico precoz son posibles usando determinaciones simples no–invasivas y una herramienta en línea.

 

 

Referencias

1 Benza RL, et al. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from the REVEAL
Registry. Chest 142, 448–56 (2012).
2 Coghlan JG, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial
hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Annals of the
Rheumatic Diseases (2013).doi:10.1136/annrheumdis-2013-203301.
3 Humbert M, et al. Screening for pulmonary arterial hypertension in
patients with systemic sclerosis: clinical characteristics at diagnosis
and long-term survival. Arthritis and Rheumatism 63, 3522–30 (2011).

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