ATS 2013 – Evolución del diseño y de las variables de los estudios clínicos en la HAP
En la reunión anual de la Sociedad Americana Toraxica – ATS 13 – del año 2013 en Filadelfia, Estados Unidos se dieron a conocer los nuevos avances en la hipertensión arterial pulmonar.
La mayor parte de los ensayos clínicos aleatorizados y controlados en pacientes con HAP realizados en las últimas dos décadas ha sido de duración relativamente breve (12 a 24 semanas, promedio 14 semanas; excepto el ensayo de 52 semanas de beraprost).
En general han sido comparativos contra placebo; muy pocos han evaluado combinaciones de drogas o terapia aditiva.
Hasta hace poco tiempo la población reclutada incluía a los pacientes más severamente enfermos (clases funcionales III/IV) y se usaban variables funcionales de evaluación, siendo la más común la caminata de 6 minutos.
Las variables evaluadas pueden ser categorizadas en variables clínicas – una medida que es importante para el paciente (por ejemplo, mortalidad y calidad de vida) – variables sustitutas – medidas que sustituyen a las anteriores y se usan para comparar intervenciones o tratamientos, sobre la base de la plausibilidad biológica de la relación entre la variable sustituta (por ejemplo, la distancia caminada en 6 minutos) y la variable clínicamente relevante —y variables compuestas— en las cuales los componentes pueden considerarse como aspectos del mismo proceso biológico para cuantificar el efecto global del tratamiento con el objeto de mejorar la eficiencia de los ensayos clínicos en términos de menor requerimiento de pacientes o tiempo de evaluación.
Se ha manifestado gran interés en el uso de variables sustitutas en distintas patologías porque permiten una evaluación más rápida de las intervenciones terapéuticas reduciendo el tamaño de la muestra, los costos y la duración duración de los ensayos clínicos, particularmente en estudios de prueba de concepto de fase II para determinar lo promisorio de una intervención.
Para que una variable sustituta sea efectiva el efecto de la intervención sobre el factor subrogante debe predecir de manera confiable el efecto sobre el desenlace clínico.
En el último Congreso Mundial sobre HAP se reunió un comité destinado a mejorar las variables medidas en los ensayos clínicos con la participación de las autoridades reguladoras.
Las conclusiones fueron que las variables primarias deben ser clínicamente relevantes, es decir, ser importantes para el paciente o, tal como lo define la FDA, deben impactar sobre cómo se siente el paciente, cómo funciona o cómo sobrevive.
Además deben ser sensibles al efecto del tratamiento, medibles e interpretables.
Las variables secundarias deben reforzar a las determinaciones primarias y pueden ser de dos tipos: clínicamente relevantes, similares a las variables primarias y pueden llegar a ser tenidas en cuenta para las indicaciones aprobadas de la intervención; o del tipo “sentirse bien” que es poco probable que conduzcan a una nueva indicación, pero que brindan apoyo a las determinaciones primarias.
Las variables secundarias también pueden ser exploratorias o generadoras de hipótesis que sirvan para orientar futuras investigaciones.
La distancia caminada en 6 minutos es la variable primaria más usada en los ensayos clínicos de la HAP; correlaciona con la capacidad aeróbica máxima y se ha encontrado que tiene significación pronóstica en la HAP.
Es aceptada por las autoridades reguladoras, y ha sido la base sobre la cual fueron aprobados casi todos los agentes para el tratamiento de la HAP.
Entre sus ventajas se cuenta que es simple, económica, y que hay una amplia experiencia en la HAP idiopática y asociada con enfermedades del tejido conectivo, que son probablemente las poblaciones más numerosas enroladas en los estudios clínicos.
Las desventajas incluyen: que se observa menor mejoría en los pacientes con enfermedad menos avanzada (tiene un efecto techo), que sus resultados son afectados por la inclusión de pacientes que reciben terapias de base efectivas, y que los resultados disponibles indican que el cambio de la distancia caminada en 6 minutos no predice desenlaces a largo plazo (por encima de un determinado umbral un aumento o disminución no afecta al pronóstico).
Diversos factores pueden afectar los resultados de la caminata de 6 minutos, que tendrán importancia en el contexto de los ensayos clínicos, pero mucho menos en la práctica clínica.
Los factores que pueden reducir la distancia caminada son: la menor estatura (pasos más cortos), la edad avanzada, el mayor peso corporal, las alteraciones cognitivas, una pista corta (más vueltas), enfermedad pulmonar, cardiovascular o musculo esquelética.
Los factores que pueden aumentar la distancia caminada son: mayor estatura, sexo masculino, alta motivación, haber realizado previamente la prueba, medicación para una enfermedad invalidante tomada inmediatamente antes de la prueba, y la suplementación con oxígeno en pacientes con hipoxemia inducida por el ejercicio.
La distancia basal caminada en 6 minutos correlaciona con el desenlace en la HAP, y la distancia absoluta caminada luego del tratamiento también correlaciona con el desenlace en la HAP, pero el cambio en la distancia caminada durante el tratamiento no predice los desenlaces a largo plazo.
Un metaanálisis evaluó la relación entre el cambio de la distancia caminada en 6 minutos a las 12 semanas de tratamiento, en comparación con el nivel basal y el riesgo relativo de un acontecimiento de empeoramiento (por ejemplo, hospitalización) usando los resultados de 10 ensayos clínicos aleatorizados controlados.
El cambio mínimo de la distancia caminada que correspondió a una reducción estadísticamente significativa de los acontecimientos de empeoramiento a lo largo de 2 años fue 41.8 m (una mejoría que pocos pacientes alcanzaron).
El cambio de la distancia caminada corregido por placebo explicó sólo el 22% del efecto del tratamiento sobre el empeoramiento clínico.
Este hallazgo implica que el efecto de las terapias específicas para la HAP sobre el empeoramiento clínico no está adecuadamente representado por el cambio de la distancia caminada en 6 minutos.
Otro metaanálisis, que incluyó 23 ensayos clínicos, aleatorizados y controlados, reveló resultados marcadamente heterogéneos de la mejoría de la distancia caminada en 6 minutos, con un rango entre -10 m y +108 metros.
La evaluación del cambio de la capacidad de ejercicio es una medida importante de desenlaces, por lo que deberían explorarse otras alternativas.
El número de pacientes disponibles es bajo, de modo que los ensayos clínicos que exploren mortalidad sola no son posibles, y en su lugar se usan variables compuestas que incluyen mortalidad.
Históricamente, las variables compuestas han sido usadas raramente como variable primaria; habitualmente son variables secundarias.
En los ensayos clínicos pivote realizados en las últimas dos décadas más de las tres cuartas partes tuvieron a la capacidad de ejercicio (medida en general por la caminata de 6 minutos) como variable primaria.
Las variables hemodinámicas se usan sobre todo en los ensayos de fase II.
Las variables compuestas incluyeron muerte, trasplante, terapia de rescate y disminución mayor que 25% en el consumo máximo de oxígeno(1).
El tiempo hasta el empeoramiento clínico ha incluido distintos parámetros en diferentes ensayos clínicos(2), entre ellos la muerte, la estadía hospitalaria, el trasplante pulmonar, la septostomía auricular, la progresión sintomática (según la clase funcional de la New York Heart Association o la Organización Mundial de la Salud), la ausencia de mejoría o el empeoramiento de la HAP (según las variaciones de la distancia caminada en 6 minutos), y la necesidad de terapia adicional para la HAP.
Además de la inclusión de distintos parámetros, no fue uniforme la manera de definir y medir algunos de ellos, sin usar algún tipo de procedimiento de adjudicación del tiempo hasta el empeoramiento clínico. Esto hace que la comparación de esta variable entre distintos ensayos no sea realmente posible.
Por haber sido usada como variable secundaria o exploratoria los ensayos no tuvieron poder estadístico para detectar diferencias en el tiempo hasta el empeoramiento clínico.
Además, como se trató de ensayos clínicos a corto plazo de duración fija y con un número limitado de pacientes, no fue posible hacer extrapolaciones para inferir el efecto sobre el desenlace a largo plazo, y los resultados se basaron en un número limitado de acontecimientos.
En general, los resultados dependieron fundamentalmente del “empeoramiento de la HAP”, que ha sido definido de manera inconsistente y, por lo general, sobre la base de un solo parámetro.
Unida a la ausencia de adjudicación por un comité de revisión esta situación permitió que la opinión del investigador —que decidía agregar otra terapia— pudiera contar como un acontecimiento de empeoramiento.
Las recomendaciones de Dana Point de 2008 aconsejan dejar de lado la caminata de 6 minutos como variable primaria de los ensayos clínicos de fase III y en su lugar usar el tiempo hasta el empeoramiento de la HAP como una variable clínicamente más relevante.
Los ensayos con el tiempo hasta el empeoramiento clínico como objetivo primario serán más grandes y de duración más prolongada para poder evaluar efectivamente esta variable, y la adjudicación de algunos acontecimientos será obligatoria. También se recomienda una definición uniforme del tiempo hasta el empeoramiento clínico.
Debido a estos cambios será necesario ir hacia un diseño de ensayos clínicos basados en acontecimientos, tal como ha ocurrido desde hace tiempo en el caso de la insuficiencia cardíaca.
Finalmente, los datos de morbilidad y mortalidad a largo plazo de un ensayo clínico controlado son la clave para evaluar los desenlaces a largo plazo.
Como variable clínica primaria compuesta para los ensayos de fase III se recomendó la inclusión de la mortalidad por cualquier causa, la estadía hospitalaria no electiva por HAP (por ejemplo, por insuficiencia cardíaca derecha que requiera terapia intravenosa, o para septostomía auricular), y la progresión de la enfermedad, definida como una reducción del 15% en la distancia caminada en 6 minutos repetida en dos ocasiones dentro de un período de 15 días junto con empeoramiento de la clase funcional.
También se recomendó enfáticamente la adjudicación central de todos los acontecimientos reportados por un comité independiente y ciego.
En síntesis:
• Los objetivos primarios están cambiando desde las variables funcionales evaluadas en el corto plazo hacia la morbilidad/mortalidad.
Referencias
1 Macchia A, Mariani J,Comignani PD & Tognoni G. Clinical trials using vasodilators in pulmonary arterial hypertension: where do we go from here? Reviews on Recent Clinical Trials 6, 228–34 (2011).
2 McLaughlin VV, et al. End points and clinical trial design in pulmonary arterial hypertension. Journal of the American College of Cardiology 54, S97–107 (2009).
