EBMT2010 Beneficios de la terapia quelante en el TCM: Panorama del impacto de la sobrecarga de hierro sobre los resultados clínicos del trasplante de células madre
En el mes de marzo se llevó a cabo en la ciudad de Viena, Austria, la 36ava Reunión Anual del European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). En la cita, el Dr. Theo de Witte, del Centro Médico Universitario Radboud Nijmegen de Holanda, habló sobre el panorama del impacto de la sobrecarga de hierro en los resultados clínicos del trasplante de células madre. “La terapia quelante puede ser beneficiosa en los pacientes sometidos a HSCT; por tanto, los pacientes con SMD candidatos a ser sometidos a un HSCT alogénico deberían recibir terapia quelante previa al trasplante”, afirmó.
Durante los últimos años se ha producido en Europa un incremento en el número de trasplantes alogénicos con acondicionamiento de intensidad reducida (RIC, de sus siglas en inglés) en pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD). Mientras que en el año 2002 los casos de RIC no suponían ni la mitad de aquéllos con trasplante alogénico con acondicionamiento mieloablativo (MAC, de sus siglas en inglés), en el año 2009 ya existían más casos de RIC que de MAC.
Según datos del registro del Grupo Europeo de Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos (EBMT, de sus siglas en inglés), el número de donantes sin parentesco y el número de aloinjertos han ido aumentando progresivamente durante los últimos años. También cabe destacar el incremento en el número de trasplantes en pacientes con edades de 50 años en adelante.
En base a los datos del mismo registro, se ha observado una mejora significativa (p=0,02) de la supervivencia libre de eventos (SLE) en pacientes con SMD sometidos a trasplante alogénico con acondicionamiento estándar a lo largo de los años. Así, mientras en el periodo anterior a 1993 el cociente de riesgo (HR) era 1, en el periodo 1993-1996 era de 0,7 y en el periodo posterior a 1999 era de 0,3.
En la misma línea, la mortalidad asociada al tratamiento MAT en estos pacientes también se redujo en los mismos periodos, pasando de un HR de 1 en el periodo anterior a 1993 a un HR de 0,3 en los años posteriores a 1999.
En un estudio publicado recientemente en el que se comparó RIC con MAC (Lim et al., J Clin Oncol 2010), se evidenció que la mortalidad asociada al tratamiento se veía reducida en los pacientes sometidos a RIC.
Al analizar el índice de comorbilidad específico del trasplante de células hematopoyéticas (HCT-CI, de sus siglas en inglés), se pudo observar que la puntuación en edades más avanzadas era superior, ya que los candidatos de mayor edad sometidos a un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (HSCT, en sus siglas en inglés) tienen una mayor probabilidad de padecer comorbilidades (Sorror et al., Blood 2007). En función de la puntuación HCT-CI, se evaluó la supervivencia global (SG) y se pudo observar que la SG era mayor cuanto menor era la puntuación HCT-CI (Sorror et al., Blood 2007).
Los niveles de ferritina sérica en el momento del diagnóstico de los SMD suelen ser elevados (Germing, Dusseldorf MDS Registry) y se ha podido observar en diversos estudios que, cuanto mayores sean los niveles de ferritina sérica previos a un HSCT, peores son los resultados del mismo, ya se trate de un HSCT alogénico con MAC (Pullarkat et al.), con RIC (Kim et al.) o un HSCT autólogo (Mahindra et al.).
Los niveles de ferritina sérica previos al tratamiento son el único factor que se ha podido asociar de forma independiente a la mortalidad relacionada con el tratamiento (Armand et al., Blood 2007). También se ha asociado la ferritina sérica con la supervivencia en SMD y leucemias agudas, pero no en leucemia mieloide crónica ni en linfoma no Hodgkin.
La toxicidad por hierro en el contexto del HSCT puede ser de tres tipos: toxicidad precoz, toxicidad intermedia y toxicidad tardía (Evens et al., Bone Marrow Transplant 2004).En la toxicidad precoz se incluyen los casos de enfermedad venosa oclusiva (EVO), algunas infecciones y mucositis. En la toxicidad intermedia se contemplan los casos agudos de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y las infecciones. Por último, los casos de toxicidad tardía incluyen EICH crónica, infecciones, disfunción endocrina, retraso en el crecimiento y enfermedades cardíacas.
Estos diversos tipos de toxicidad afectan a la mortalidad relacionada con el tratamiento.
El EBMT realizó un estudio retrospectivo sobre el efecto de las transfusiones y la toxicidad por hierro sobre la mortalidad no asociada a recurrencia en pacientes adultos con SMD y sin tratamiento previo sometidos a un HSCT alogénico con MAC.
Un total de 220 pacientes fueron incluidos en el estudio (131 hombres y 89 mujeres). Entre los criterios de inclusion figuraban: diagnóstico de SMD según los criterios de
la OMS o el criterio FAB, tener un SMD o un SMD transformado en leucemia mieloide aguda (LMA) en el momento del trasplante, sin tratamientos previos, trasplantados entre
los años 2000 y 2005, mayores de 18 años en el momento del consentimiento informado y con una puntuación en la escala ECOG de rendimiento entre 0 y 2.
La mediana de edad en el momento del trasplante fue de 49 años (rango entre 18 y 71). El 33% de los pacientes padecían anemia refractaria (AR) o anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA), el 49% anemia refractaria con exceso de blastos (AREB), el 17% AREB transformada en LMA tras el trasplante, y no se disponía de datos al respecto en el 1% restante.
En total hubo 122 muertes. Las causas de muerte durante el estudio fueron recurrencia o progresión (24% de los casos), EICH (33%), infección (27%), fallo o daño orgánico (9%) y otras causas el 7% restante.
Un total de 45 participantes presentaban una concentración sérica de hierro inferior a 250 mg/dL, mientras que 9 tenían una concentración de, como mínimo, 250 mg/dL (del resto no se disponía de este dato). Seis pacientes presentaban una saturación de la transferrina inferior al 100%, mientras que en 11 de ellos ésta era de, como mínimo, el 100% (en este parámetro sólo se disponía de datos de 17 pacientes). Cincuenta y dos pacientes presentaban un valor de ferritina sérica inferior a 1500 ng/mL y diecinueve de,
como mínimo, 1500 ng/mL (en este caso, sólo se registró este dato en 71 pacientes). Al evaluar en conjunto los diferentes parámetros relativos al hierro, 56 pacientes fueron considerados de riesgo entre bajo y elevado y 34 de riesgo muy elevado.
Al evaluar la SG y la supervivencia libre de recurrencia (SLR) en función de los niveles de ferritina sérica, se encontró una cierta relación, aunque las diferencias entre los pacientes con niveles de ferritina sérica inferiores a 1500 ng/mL y aquéllos con concentraciones de 1500 ng/mL o superiores no alcanzaron valores significativos.
En cambio, al evaluar el impacto del número de transfusiones sobre la SG y la SLR se observaron unos valores significativamente inferiores de SG y de SLR en aquellos pacientes que recibieron más de 20 unidades de hematíes, en comparación con aquéllos que recibieron entre 0 y 20.
Al realizar un análisis multivariante de la SG -ajustando los resultados en función del donante, la depleción de células T, el intervalo diagnóstico-tratamiento y la edad- se observó que el cociente de riesgo (HR) era de 1,0 en casos de AR o ARSA (p=0,018), de 1,8 en casos de AREB (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,1-2,9; p=0,011) y de 2,1 en casos de AREB transformada en LMA tras el trasplante (IC 95%: 1,2-3,6; p=0,012).
El análisis multivariante de la SG -ajustando los resultados a los parámetros anteriormente mencionados y, además, a la clasificación del SMD- mostró que, en relación al número de transfusiones de unidades de hematíes previas al trasplante, el HR fue de 1,0 en aquellos pacientes que recibieron entre 0 y 20 transfusiones y de 1,7 (IC 95%: 1,1-2,7; p=0,029). Al analizar los niveles de ferritina sérica, el HR era de 1,0 en aquellos pacientes con niveles inferiores a 1500 ng/mL y de 1,8 en aquéllos con una concentración mínima de 1500 ng/mL (IC 95%: 0,9-3,9). Al clasificar los pacientes en función del riesgo derivado de la evaluación de los parámetros relativos al hierro, aquéllos con riesgo entre bajo y elevado presentaban un HR de 1,0 y aquéllos con riesgo muy elevado tenían un HR de 1,8 (IC 95%: 1,0-3,4; p=0,053).
Por lo tanto, se evidencia que la SG se ve influenciada por la clasificación de los SMD y el número de transfusiones de unidades de hematíes. Análisis observacionales posteriores recopilarán de forma prospectiva más datos relativos a la toxicidad por hierro (ferritina sérica, transferrina y hierro no unido a la transferrina [NTBI, en sus siglas en inglés]) e información sobre el impacto del tratamiento de la sobrecarga de hierro (quelación y flebotomías).
En resumen, se ha registrado un aumento de casos de HSCT en pacientes con SMD y de edad avanzada. La sobrecarga de hierro es frecuente en los casos de SMD, y puede verse exacerbada durante el HSCT. Además, dicha sobrecarga se asocia a peores resultados tras el HSCT.
Según las recomendaciones actuales, la terapia quelante puede ser beneficiosa en los pacientes sometidos a HSCT; por tanto, los pacientes con SMD candidatos a ser sometidos a un HSCT alogénico deberían recibir terapia quelante previa al trasplante.
