En el marco del 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium ( SABCS), Diciembre, San Antonio, Texas, Estados Unidos, la doctora Lisa A. Carey, University of North Carolina, Linenberger Comprehensive Cancer Center, Estados Unidos, realizó esta presentación.
Los pacientes positivos para HER2 constituyen una proporción de todos los pacientes con cáncer de mama. Es importante recordar los niveles extremadamente altos de recurrencia en los pacientes con receptor de estrógenos negativo-HER2 positivo en la época previa a trastuzumab y a otros tratamientos dirigidos contra HER2. Sin los tratamientos dirigidos a HER2 la recurrencia era más frecuente y temprana y había un mayor compromiso visceral y del sistema nervioso central.
Las aprobaciones para la enfermedad metastásica positiva para HER2 se iniciaron en el año 1998 con el uso de trastuzumab en primera línea para seguir con lapatinib después de primera línea en el año 2005, pertuzumab (adicional) en primera línea en el año 2012 y T-DM1 posterior a primera línea en el año 2013. Las aprobaciones para el tratamiento (neo)adyuvante incluyeron trastuzumab en el año 2005; pertuzumab agregado a trastuzumab en el periodo comprendido entre los años 2013-2018 y neratinib (después de trastuzumab) en el año 2018.
Neratinib es un inhibidor irreversible de molécula pequeña de la cinasa en HER1/2. El estudio ExteNET demostró que 1 año de neratinib mejoró significativamente la supervivencia sin enfermedad invasiva después del tratamiento adyuvante a base de trastuzumab en mujeres con cáncer de mama positivo para HER2. Después de una mediana de seguimiento de 5.2 años (rango intercuartílico: 2.1–5.3), los pacientes en el grupo neratinib tuvieron significativamente menos eventos de supervivencia sin enfermedad invasiva en comparación con los del grupo placebo (hazard ratio estratificado: 0.73, IC del 95%: 0.57–0.92, p=0.0083).
Sin profilaxis para diarrea, los eventos adversos de grado 3-4 más comunes en el grupo neratinib, comparado con el grupo placebo, fueron diarrea (40% de grado 3 y <1% de grado 4 con neratinib frente al 2% de grado 3 con placebo), vómito (grado 3: 3% frente a <1%), y náusea (grado 3: 2% frente a <1%).
El estudio HERA comparó el tratamiento con trastuzumab durante 1 y 2 años con observación después de la quimioterapia neoadyuvante estándar, quimioterapia adyuvante o ambas en pacientes con cáncer de mama temprano positivo para HER2. Se registraron 367 eventos de supervivencia sin enfermedad en 1552 pacientes en el grupo 1 año y 367 eventos en 1553 pacientes en el grupo 2 años (HR 0.99, IC del 95% 0.85–1.14, p=0.86).
Dos años de trastuzumab no fue más efectivo que 1 año de tratamiento. Un año de tratamiento proporcionó un beneficio significativo en la supervivencia sin enfermedad y en la supervivencia global comparado con la observación y sigue siendo el tratamiento de referencia.
En un estudio que comparó la recurrencia y los patrones de recurrencia del cáncer de mama en los pacientes tratados desde el año 1986 hasta el año 1992 y desde el año 2004 hasta 2008 halló mejoras significativas en los resultados de los pacientes con cáncer de mama en estadio I a III tratados en la era moderna comparado con los pacientes tratados en el período comprendido entre los años 1986-1992, con un patrón de recurrencia que sigue siendo coincidente con las diferencias en el estado de los receptores descrito previamente.
Aunque los tratamientos actuales son más efectivos, todavía se observan recurrencias tardías en los pacientes con tumores con receptores de estrógenos positivos y un pico temprano de recurrencia en los pacientes con cánceres con receptores de estrógenos negativos. Como ya se mencionó, la supervivencia sin enfermedad en los ensayos con tratamiento adyuvante por lo general es superior al 90%.
También se realizaron estudios en los que se omitió la quimioterapia y los pacientes solamente recibieron tratamientos dirigidos contra HER2. El estudio TBCRC 006 en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado positivo para HER2, la estrategia de solamente tratamiento dirigido ( lapatinib + trastuzumab) provocó una alta tasa de respuesta patológica completa sin quimioterapia. Estos datos respaldan la hipótesis que pacientes seleccionados con tumores positivos para HER2 pueden no necesitar quimioterapia.
El estudio TBCRC023 ( lapatinib más trastuzumab con tratamiento endocrino en tumores positivos para receptores de estrógenos) durante 24 semanas generó el doble de la tasa de respuesta patológica completa en mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 sin usar quimioterapia citotóxica. El estudio PAMELA que evaluó el subtipo HER2-enriquecido como un predictor de la respuesta patológica completa luego de trastuzumab y lapatinib sin quimioterapia en el cáncer de mama en estadio temprano positivo para HER2 halló que este subtipo puede identificar a los pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 que son propensos a beneficiarse de los tratamiento con bloqueo doble de de HER2.
En el estudio NeoSphere, los pacientes que recibieron pertuzumab y trastuzumab más docetaxel tuvieron una mejora significativa en la tasa de respuesta patológica completa comparado con aquellos que recibieron trastuzumab más docetaxel, sin considerables diferencias en la tolerabilidad. Pertuzumab y trastuzumab sin quimioterapia erradicaron los tumores en una proporción de mujeres y demostró un perfil de seguridad favorable. Sin embargo, todavía se desconoce cómo se traducen a una supervivencia sin eventos razonable.
CALGB 40601 fue un estudio aleatorizado de fase III que investigó el impacto del bloqueo doble de HER2 con trastuzumab y lapatinib agregado a paclitaxel sobre la respuesta patológica completa, teniendo en cuenta las características moleculares del tumor y del microambiente). Previamente se halló que la respuesta patológica completa fue numérica pero no significativamente mayor con el tratamiento doble, y que el subtipo molecular del tumor y la evidencia de activación inmunitaria afectó significativa e independientemente la respuesta patológica completa.
En este análisis secundario, se evaluaron los efectos del grupo de tratamiento y de los subgrupos definidos por expresión génica sobre la supervivencia sin enfermedad invasiva. Los pacientes con cáncer de mama en estadio II a III positivos para HER2 se sometieron a biopsia del tumor seguido por la asignación aleatoria con igual probabilidad para recibir paclitaxel más trastuzumab solo o con el agregado de lapatinib durante 16 semanas antes de la cirugía.
El tratamiento doble dirigido contra HER2 con lapatinib agregado a 16 semanas de paclitaxel más trastuzumab produjo una supervivencia sin enfermedad invasiva significativamente más prolongada que paclitaxel más trastuzumab solo, a pesar de los efectos moderados sobre la respuesta patológica completa. Similar a los pacientes con enfermedad negativa para HER2, los pacientes luminal A tuvieron mejor supervivencia sin enfermedad invasiva que aquellos con otros subtipos moleculares.
Conclusiones
• Con el fin de personalizar el tratamiento para la enfermedad positiva para HER2, es necesario identificar a los pacientes que pueden minimizar u omitir la quimioterapia
• Emplear una estrategia APT para los tumores en estadio I con bajo riesgo clínico.
• Usar la biología para llegar a estadios clínicos más altos
• Aprovechar las implicancias pronósticas de la respuesta patológica completa.
• Emplear estrategias basadas en el doble bloqueo de HER2
