Viernes, Abril 16, 2021
CODHy 2012 –  Acciones extrapancreáticas de las incretinas: Conocimiento sobre el mecanismo de acción
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CODHy 2012 – Acciones extrapancreáticas de las incretinas: Conocimiento sobre el mecanismo de acción

Spectr News Theme Paula Richard
02 Julio

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Entre el 22 y el 25 de marzo del 2012 tuvo lugar el 2nd Latin America Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension (CODHy 2012). En el evento celebrado en Río de Janeiro, Brasil, se expuso sobre las acciones de las incretinas más allá del páncreas y su mecanismo de acción.

Consulta a la audiencia

Se pregunta a la audiencia cuál de las siguientes terapias presenta los efectos cardiovasculares más significativos:
• Sulfonilureas.
• Metformina.
• Acarbosa.
• Tiazolidinedionas
• Terapias incretínicas.

La audiencia optó por las tiazolidinedionas en primer lugar, luego la metformina y como tercera opción las incretinas.

¿Cuál es el efecto sobre el control glucémico de las drogas antidiabéticas no–insulínicas adicionadas a la metformina?

Se sabe que la metformina es el tratamiento inicial recomendado para los pacientes con DMT2; sin embargo, no está perfectamente clara la droga óptima de segunda línea cuando fracasa la metformina.

El trabajo de Phung OJ tuvo como objetivo determinar comparativamente la eficacia, el riesgo de ganancia de peso corporal y las hipoglucemias asociadas con las drogas antidiabéticas no–insulínicas en pacientes con DMT2 no controlados con metformina en monoterapia.

La fuente de datos para este estudio fueron: i) la búsqueda de literatura medica vía MEDLINE (comenzando en enero de 1950) y Cochrane Central hasta enero de 2010; ii) la búsqueda manual de referencias para estudios adicionales relevantes.

La selección consideró los estudios clínicos aleatorizados de, al menos 3 meses de duración, que evaluaron drogas antidiabéticas no- insulínicas adicionadas a la metformina en pacientes que habían experimentado una respuesta inadecuada al tratamiento con esa droga en dosis máximas y estables ( mayor o igual a 4 semanas a mayor o igual a 1500 mg/día o a la dosis máxima tolerada)

Se incluyeron 27 estudios clínicos aleatorizados ( n= 11.198) la media (rango) de la duración de los ensayos fue de 32 ( 12-52) semanas. Las diferentes clases de drogas fueron asociadas con reducciones similares de los niveles de la HbA1c ( rango: 0.64%- 0.97%) comparadas contra placebo. Aunque el uso de tiazolidinedionas, sulfonilureas y glinidas estuvo asociado con ganancia de peso corporal( rango: 1.77- 2.08 kg), los análogos del GLP-1, los inhibidores de las alfa- glucosidasas y los inhibidores de la DPP-4 estuvieron asociados con pérdida de peso corporal, o sin cambios sobre el peso corporal.

Las sulfonilureas y las glinidas estuvieron asociadas con mayores tasas de hipoglucemias, en comparación con placebo (rango de RR: 4.57-7.50). Por lo que se puede concluir que cuando las drogas antidiabéticas no–insulínicas fueron adicionadas al tratamiento máximo con metformina estuvieron asociadas con reducciones similares en los niveles de la HbA1C, pero difirieron en sus respectivas asociaciones con la ganancia de peso corporal y con el riesgo de hipoglucemia.

Las incretinas GLP-1 (péptido similar glucagón tipo 1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) son liberadas desde células endocrinas localizadas en el íleon distal y en el colon en respuesta a la ingesta de nutrientes.

GLP-1 y GIP refuerzan la secreción de insulina de las células beta pancreáticas y también contribuyen a la madu- ración de las células  beta fetales. Es decir, que el principal efecto de las incretinas es el aumento de la secreción de insulina más allá del resultado causado solamente por la glucosa. Por lo tanto, las incretinas pueden ser definidas como las hormonas que se liberan durante la absorción de nutrientes que aumentan la secreción de insulina en concentraciones fisiológicas.

Se sabe que en la DMT2 hay un efecto incretínico disminuido. El rol más importante del eje enteroinsular es la regulación de la función de los islotes pancreáticos. En este eje, tanto las señales hormonales como las provenientes de los nutrientes, y algunas señales neurales, inciden sobre las células de los islotes disminuyendo la secreción de glucagon (GLP-1) y aumentando la secreción de insulina (GLP-1; GIP).

El efecto insulinotrópico del GLP-1 tiene también componentes extrahepáticos. Fuera de los islotes pancreáticos actúa sobre un sensor hepatoportal de glucosa que se activa cada vez que se establece un gradiente de glucosa entre la región portal y la periferia, tal como ocurre después de las comidas.

Este sensor hepatoportal —por ser el que entabla el primer contacto con la glucosa ingerida— puede modular la secreción de insulina por vía neurohumoral.

La liberación de GLP-1 está reducida en la DMT2, en comparación con los sujetos con tolerancia normal a la glucosa, e incluso en comparando con los pacientes con tolerancia alterada a la glucosa. Pero la DMT2 no está asociada con niveles reducidos del GLP-1.

Ahora bien ¿cómo se pueden incrementar los niveles de incretinas, y cómo esto puede restablecer la función normal de los islotes?

Respecto a la biología de las incretinas se debe comentar que existen 2 en forma predominante: i) el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1); y, ii) el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa GIP (también denominado péptido inhibitorio gástrico.

La primera incretina identificada fue el GIP, que es un péptido de 42 aminoácidos —que se divide de su precursor ProGIP por procesamiento post-traduccional— sintetizado por las células enteroendocrinas K del intestino proximal. Siendo su mayor efecto el insulinotrópico. El ingreso de alimentos al intestino estimula su liberación y la magnitud del estímulo es proporcional al volumen de las comidas.

En cambio, el GLP-1 se divide del precursor proglucagon por procesamiento post-traduccional e incluye péptidos de 30 y 31 aminoácidos que son liberados en las células endocrinas L del intestino.
La forma molecular dominante de este péptido es GLP–1 (7– 36)–amida. Los péptidos nativos son rápidamente escindidas o cortadas por la DPP–4 e inactivados en cues- tión de minutos, por lo cual los péptidos nativos no son apropiados para el tratamiento de pacientes diabéticos.

La DPP-4 (dipeptidil peptidasa–4) es una serina protea- sa ampliamente expresada en las membranas celula- res y conocida como CD-26. Ésta —que es clave para la inactivación de ambas incretinas actuando sobre el penúltimo residuo de alanina— es una enzima compleja ampliamente expresada que existe en 2 formas principales: i) una proteína principalmente extracelular anclada a membranas capaz de estimular las vías de transducción de señales intracelulares en forma independiente de su actividad enzimática; ii) una forma soluble circulante en plasma que retiene la actividad enzimática.

Para el clivaje esta enzima prefiere prolina o alanina en posición 2 del N-terminal, pero también puede escindir otros aminoácidos no preferidos.

La inhibición de la DPP-4 aumenta los niveles de GLP-1 y mejora la tolerancia a la glucosa en la DMT2.

Ahora bien, ¿el GLP-1 tiene potencial para reducir la pérdida de células beta pancreáticas que se observa en la DMT2?

La regulación de la masa de células  beta pancreáticas es un equilibrio entre la ganancia de células beta por medio de la formación de células (neogénesis, regeneración) y el crecimiento celular (hipertrofia) y la pérdida de células beta a través de muerte celular (apoptosis, necrosis) y encogimiento celular (atrofia). En comparación con sujetos normales, los diabéticos tipo 2 presentan una disminución, tanto del volumen como de la masa de células beta pancreáticas.

Los mecanismos de pérdida de células  beta pancreáticas en la DMT2 se originan a partir de que la glucosa y los lípidos estimulan el estrés oxidativo, el estrés inflamato- rio y el estrés del retículo endoplásmico; lo cual, por una parte conduce a la formación de amiloide en los islotes (lo que a su vez refuerza la estimulación de los distintos tipos de estrés) y por otra parte generaría aumento de la apoptosis celular y disminución de la regeneración celular, siendo estas 2 últimas acciones las responsables finales de la disminución de la masa de células beta pancreáticas.

El receptor para GLP-1 está ampliamente distribuido en el ser humano y puede ser encontrado en pulmones, cerebro, riñones, intestino delgado y grueso, estómago y corazón, además de su localización en el páncreas.

Abu-Hamdah R, et al. realizaron una revisión de la literatura médica publicada y revisada por pares (peer- reviewed) —desde 1987 hasta septiembre de 2008— sobre las acciones extrapancreáticas del GLP-1; estas últimas incluyen la inhibición del vaciamiento gástrico y de la secreción ácida gástrica y, en consecuencia, logran definir al GLP-1 como una enterogastrona.

Otras importantes acciones extrapancreáticas incluyen: i) un rol regulador en la producción hepática de glucosa; ii) la inhibición de la secreción exocrina del páncreas; iii) los efectos cardioprotectores y cardiotrópicos; iv) la regulación del apetito y de la saciedad; v) la estimulación de los nervios aferentes sensoriales.

El metabolito primario del GLP-1 —el GLP-1 (9-36) amida o GLP-1m— es el producto truncado de degradación por medio de la DPP-4. Este GLP-1m tiene efectos insulinomi- méticos sobre la producción hepática de glucosa y sobre la función cardíaca.
En conclusión, el GLP-1 —y también su metabolito— pre- senta efectos extrapancreáticos importantes, en particular con respecto al sistema cardiovascular; y efectos insulinomiméticos respecto a la homeostasis de la glucosa. Estos efectos pueden ser particularmente importantes en los estados de obesidad.

A modo de conclusiones se puede comentar que:
• La pérdida del efecto incretínico contribuye a la hiperglucemia de la DMT2.
• Este efecto incretínico reducido no es el resultado de una disminución en la liberación de los péptidos incretínicos.
• El aumento en los niveles de GLP-1 mejora las funciones de las células beta y beta pancreáticas, pero no la restablece a niveles normales.
• Los defectos génicos ligados a la DMT2 están asociados con un efecto incretínico reducido.
• El GLP-1 reduce la apoptosis de las células de los islotes.
• Las incretinas presentan efectos extrapancreáticos importantes, en particular con respecto al sistema cardiovascular y a la homeostasis de la glucosa.

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