Conferencia BCC – Principales estudios en cáncer de mama HER2-positivo: ¿Qué hemos aprendido?
En la última versión de la tradicional Conferencia del Cáncer de Mama de Saint Gallen (Suiza), se hizo una revisión de las investigaciones más importantes en cáncer mamario HER2-positivo.
La búsqueda de tratamientos más específicos frente al cáncer de mama HER2+ resultó en la aparición de trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2 con elevada afinidad (una constante de disociación [Kd] es igual a 0,1nM) y especificidad por HER2. Puesto que el anticuerpo es humano en un 95% (el 5% restante es murino), su inmuno genicidad es baja.
El uso de trastuzumab en la terapia adyuvante del cáncer de mama HER2+ ha generado destacados beneficios clínicos. Los estudios realizados han mostrado un riesgo de recurrencia claramente inferior en el grupo de tratamiento en el que se incluía trastuzumab. Así, al analizar conjuntamente los ensayos NSABP B-31 y NCCTG N9831 (tratamiento con doxorrubicina/ciclofosfamida seguido por paclitaxel con o sin trastuzumab), trastuzumab mostró un aumento de la SLE del 11,5% (cociente de riesgo [HR]: 0,60. En el ensayo HERA (que comparaba añadir trastuzumab o no hacerlo a la secuencia quimioterápica), el aumento fue del 6,4% (HR: 0,76). En BCIRG, tras cinco años de seguimiento, el aumento en la SLE al incluir trastuzumab en la secuencia iniciada con doxorrubicina/ciclofosfamida y seguida por docetaxel (un año de tratamiento con trastuzumab, de inicio simultáneo a docetaxel) fue del 9% (HR: 0,64). (1-3)
NSABP B-31 comparó dos grupos de tratamiento: el brazo 1 (cuatro ciclos de doxorrubicina/ciclofosfamida seguidos por cuatro ciclos de docetaxel) y el brazo 2 (cuatro ciclos de doxorrubicina/ciclofosfamida seguidos por cuatro ciclos de docetaxel y un año de tratamiento con trastuzumab). En NSABP B-31, la pauta de paclitaxel fue de 175 mg/m2 cada tres semanas y la de trastuzumab de 4 mg/Kg como dosis de carga y de 2 mg/Kg semanales como dosis de mantenimiento. (1)
NCCTG N9831 contó con tres grupos de tratamiento: el brazo A (doce semanas de tratamiento con doxorrubicina/ ciclofosfamida seguidos por cuatro de docetaxel), el brazo B (doce semanas de tratamiento con doxorrubicina/ ciclofosfamida seguidos por cuatro de docetaxel, tras los cuales se inició un año de tratamiento con trastuzumab) y el brazo C (doce semanas de tratamiento con doxorrubicina/ ciclofosfamida seguidos por cuatro de docetaxel y un año de tratamiento con trastuzumab de inicio simultáneo al tratamiento con docetaxel). En NCCTG N9831 la pauta de paclitaxel fue de 80 mg/m2 semanales y la de trastuzumab de 4 mg/Kg como dosis de carga y de 2 mg/Kg semanales como dosis de mantenimiento. (1)
El análisis conjunto de NCCTG N9831 y NSABP B-31 mostró que el beneficio clínico de añadir trastuzumab al tratamiento se mantuvo de forma sostenida a largo plazo, con una diferencia en la SLE del 11,5% a los 10 años de iniciar el tratamiento. Del mismo modo, la SG fue significativamente superior en el grupo con trastuzumab y la diferencia en la SG fue en aumento durante los diez años de A seguimiento, hasta llegar al 8,8% al final de dicho seguimiento (HR: 0,63; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0,54-0,73; p menor que 0,0001) (1)
Los beneficios proporcionados por trastuzumab en NCCTG N9831 y NSABP B-31 en términos de SG se mantuvieron tanto en pacientes con RE+ y/o receptor de progesterona positivo (RPg+) (HR: 0,61; IC95%: 0,49-0,76; p menor que 0,0001) como en aquellos con RE- y RPg- (HR: 0,64; IC95%: 0,52-0,79). (1)
En HERA, tras cuatro ciclos de quimioterapia estándar neo adyuvante o adyuvante, cirugía y/o radioterapia, las pacientes fueron distribuidas en tres grupos: brazo A (observación de junio a diciembre de 2005, con posibilidad de pasar a trastuzumab posteriormente), brazo B (un año de tratamiento con trastuzumab con dosis de carga de 8 mg/Kg seguida por 6 mg/Kg cada tres semanas) o brazo C (dos años de tratamiento con trastuzumab a igual dosis que en el brazo B). (2)
El beneficio aportado por un año de tratamiento con trastuzumab en HERA (brazo B) se mantuvo independientemente del estatus relativo al RE. Así, en mujeres RE+ trastuzumab aumentó la SLE tanto al año de iniciar el tratamiento (HR: 0,60) como al cabo de 8 años (HR: 0,81). En mujeres RE-, el HR fue de 0,58 al cabo de un año de iniciar el tratamiento y de 0,72 a los ocho años. (2)
En BCIRG, los pacientes fueron distribuidos en tres grupos: brazo A (cuatro ciclos de doxorrubicina/ciclofosfamida seguidos por cuatro de docetaxel a dosis de 100 mg/m2 cada 3 semanas) brazo B (cuatro ciclos de doxorrubicina/ciclofosfamida, seguidos por cuatro de docetaxel a dosis de 100 mg/m2 cada 3 semanas y un año de tratamiento con trastuzumab con dosis de carga de 4 mg/Kg seguida por 2 mg/Kg cada semana durante el período con docetaxel y cada tres semanas posteriormente) y brazo C (6 ciclos de carboplatino y de docetaxel, en este caso a dosis de 75 mg/m2 cada tres semanas, además de un año de tratamiento con trastuzumab con dosis de carga de 4 mg/Kg seguida por 2 mg/ Kg cada semana durante el período con quimioterapia y cada tres semanas posteriormente).(3)
En el análisis de la SLE la diferencia se mantuvo favorable a los brazos que incluían trastuzumab durante los cinco años de seguimiento analizados. Así, respecto al brazo A (control), el tratamiento del brazo B (HR: 0,61; IC95%: 0,48- 0,76; p menor que 0,001) y el del brazo C (HR: 0,87; IC95%: 0,54-0,83; p es igual a 0,004) presentaron un menor riesgo de recurrencia. (3)
En cuanto a la toxicidad cardíaca, los últimos datos muestran que en HERA, a los 3,6 años, los casos de insuficiencia cardíaca congestiva severa afectaron al 0,8% de las mujeres con un año de tratamiento con trastuzumab y al 0,0% de aquellas sin el fármaco. En ese mismo momento, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) había disminuido significativamente en el 3,6% y el 0,6% de las personas con o sin trastuzumab, respectivamente. Cincuenta y nueve de las 73 pacientes que experimentaron problemas cardíacos presentaron se recuperaron rápidamente. (4)
En la misma línea, en NSABP B-31 la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática fue del 2,0% y del 0,45% en los grupos con o sin trastuzumab, respectivamente.De las pacientes tratadas con trastuzumab, el 86% presentaron recuperación completa. El uso de trastuzumab fue uno más de los factores de riesgo de padecer toxicidad cardíaca observada en el estudio, entre los que también se encontraban tener una edad superior a 50 años y una FEVI baja al iniciar tratamiento con paclitaxel.(5)
Una de las dudas surgidas a raíz de las combinaciones estudiadas fue si su uso era más eficaz como adyuvante a la quimioterapia o tras ésta, de forma secuencial. En relación a ello, en NCCTG N9831 se compararon los resultados de los dos brazos con trastuzumab: el secuencial (brazo B) con el concurrente (brazo C). Aunque la SLE fue superior en el brazo con tratamiento concurrente (HR: 0,77; IC95%: 0,53-1,11), mostrando una tendencia hacia una mayor eficacia al utilizar el fármaco junto a quimioterapia, la diferencia no alcanzo el umbral de significación estadística pre establecido. (6)
En cuanto al tratamiento de mujeres HER2+ de bajo riesgo, un estudio evaluó el riesgo de recurrencia en mujeres diagnosticadas en fase T1a o T1b y N0 en función del estatus HER2. Las participantes no habían recibido tratamiento adyuvante. A los 60 meses, el riesgo de progresión fue significativamente superior en mujeres HER2+, tanto en relación a la tasa de recurrencia (HR: 2,68; p es igual a 0,002) como a la tasa de recurrencia a distancia (HR: 5,3; p menor que 0,001). Estos resultados apoyarían la necesidad del uso de una terapia adyuvante anti-HER2 específica en este tipo de pacientes. (7)
En un sub análisis del estudio HERA, se evaluó la influencia del uso o no de trastuzumab sobre la SLE en mujeres con cáncer de mama en estadio T1c (1-2cm) N0. El riesgo de recurrencia fue inferior en el grupo con trastuzumab (HR: 0,53). (8)
En la misma línea que estos estudios, un análisis retrospectivo de 97 pacientes HER2+ en estadio T1a o T1b N0 (1-10mm), mostró una tendencia hacia un mayor riesgo de recurrencia en aquellas pacientes que no habían recibido terapia adyuvante con trastuzumab.
Seleccionar a las pacientes HER2+ con tumores resecados en fase inicial con mayor riesgo de recurrencia para ofrecer tratamiento adyuvante es un objetivo de varios estudios actuales. Uno de ellos consiste en el uso de un análisis de 70 genes capaz de clasificar a las pacientes como de alto o bajo riesgo de recurrencia, que ha alcanzado diferencias significativas entre los dos grupos en términos de supervivencia libre de recurrencia a distancia a 10 años (HR: 5,8; IC95%: 1,3-26,7; p es igual a 0,03).(10)
En conclusión, la quimioterapia es un tratamiento efectivo en el cáncer de mama precoz HER2+ y trastuzumab proporciona beneficios adicionales, especialmente cuando se utiliza de forma concurrente con la quimioterapia y no de forma secuencial. Algunas pacientes con cáncer de mama HER2+ resecados en fases muy iniciales también pueden beneficiarse del uso de trastuzumab.
Entre las cuestiones clave a responder en los próximos años estaría la duración óptima del tratamiento con trastuzumab y la posibilidad de combinar trastuzumab con otro agente anti-HER2 para potenciar su eficacia.
Referencias
1. Romond E, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for HER2-positive breast cancer: Final planned joint analysis of overall survival (OS) from NSABP B-31 and NCCTG N9831. Cancer Res. 2012; 72(24 Suppl): Abstract S5-5
2. Piccart-Gebhart MJ, et al. Cancer Res. 2012; 72(24 Suppl): Abstract S5-2.
3. Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press M, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011 Oct 6; 365(14):1273-83.
4. Procter M, Suter TM, de Azambuja E, Dafni U, van Dooren V, Muehlbauer S, et al. Longer-term assessment of trastuzumab- related cardiac adverse events in the Herceptin Adjuvant (HERA) trial. J Clin Oncol. 2010 Jul 20; 28(21):3422-8, Epub 2010 Jun 7.
5. Russell SD, Blackwell KL, Lawrence J, Pippen JE Jr, Roe MT, Wood F, et al. Independent adjudication of symptomatic heart failure with the use of doxorubicin and cyclophosphamide followed by trastuzumab adjuvant therapy: a combined review of cardiac data from the National Surgical Adjuvant breast and Bowel Project B-31 and the North Central Cancer Treatment Group N9831 clinical trials. J Clin Oncol. 2010 Jul 20; 28(21):3416-21. Epub 2010 Jun 7.
6. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, Gralow JR, Kaufman PA, Visscher DW, et al. Sequential versus concurrent trastuzumab in adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Dec 1; 29(34):4491-7. Epub 2011 Oct 31.
7. Gonzalez-Angulo AM, Litton JK, Broglio KR, Meric-Bernstam F, Rakkhit R, Cardoso F, et al. High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative tumors 1 cm or smaller. J Clin Oncol. 2009 Dec 1; 27(34):5700-6. Epub 2009 Nov 2.
8. Untch M, Gelber RD, Jackisch C, Procter M, Baselga J, Bell R, et al. Estimating the magnitude of trastuzumab effects within patient subgroups in the HERA trial. Ann Oncol. 2008 Jun; 19(6):1090-6. Epub 2008 Feb 21.
9. Rodrigues MJ, Wassermann J, Albiges L, Brain E, Delaloge S, Stevens D, et al. Trastuzumab treatment in t1ab, node-negative, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast carcinomas. J Clin Oncol. 2010 Oct 1; 28(28):e541-2. Epub 2010 Jul 26.
10. Knauer M, Cardoso F, Wesseling J, Bedard PL, Linn SC, Rutgers EJ, van‘t Veer LJ. Identification of a low-risk subgroup of HER-2-positive breast cancer by the 70-gene prognosis signature. Br J Cancer. 2010 Dec 7; 103(12):1788- 93. Epub 2010 Nov 16.
