CONGRESO AAAAI – FUTUROS BLANCOS DE TRATAMIENTO EN EL ASMA SEVERO: RELEVANCIA DE LOS FENOTIPOS Y DE LOS ENDOTIPOS
En el Congreso de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología (AAAAI), realizado en la ciudad de Houston, Texas, Estados Unidos se revisó: Una mirada al futuro – Avances en la caracterización del asma severo y la EPOC para mejorar las terapias al blanco.
Según el diccionario Merriam-Webster fenotipo puede ser definido como “las características físicas o bioquímicas observables de un organismo, tal como lo determina, tanto el diseño genético como las influencias ambientales”.
El síndrome asmático se caracteriza principalmente por los síntomas de asma, disnea episódica, sibilancias y tos.
Está definidamente claro que el asma es una patología compleja constituida por un cierto número de variantes de la enfermedad con diferentes fisiopatologías subyacentes.
El conocimiento limitado de los mecanismos de estos subgrupos de la enfermedad posiblemente sea el obstáculo más importante para entender las causas del asma y mejorar el tratamiento y, además, puede explicar el fracaso para identificar las correlaciones genéticas y ambientales consistentes con el asma.
Lötvall J, et al. (J Allergy Clin Immunol 2011) describieron la hipótesis en la cual el síndrome asmático está dividido en distintas entidades de la enfermedad —con un mecanismo biológico específico— que fueron denominadas “endotipos de asma”.
Un endotipo es un subtipo de una condición definido por un mecanismo fisiopatológico distinto.
Se diseñaron criterios para definir los endotipos de asma sobre la base de los fenotipos y fue sugerida una fisiopatología putativa.
Utilizando estos criterios los autores del estudio identificaron varios endotipos del asma y, además, propusieron cómo estas nuevas definiciones pueden ser utilizadas en el diseño de estudios clínicos y en el desarrollo de drogas.
Es decir, que los endotipos asmáticos son distintas entidades de la enfermedad que pueden estar presentes en clusters de fenotipos, donde cada uno de los cuales tiene un mecanismo biológico específico, a saber:
• Endotipo 1: desencadenado por alergenos.
• Endotipo 2: eosinofílico severo no-alérgico.
• Endotipo 3: no-eosinofílico.
• Endotipo 4: asma exacerbado por aspirina.
• Endotipos raros.
La inflamación T-helper tipo 2 (Th2) mediada por IL-4; IL-5 e IL-13 se considera como el mecanismo molecular central que subyace en el asma; y las citoquinas Th2 en la actualidad están emergiendo como blancos terapéuticos.
Sin embargo, crecientemente los estudios clínicos sugieren que el asma es heterogéneo.
El estudio llevado a cabo por Woodraff C, et al. (Am J Respir Crit Care Med 2009) tuvo como finalidad determinar si la heterogeneidad clínica refleja una heterogeneidad en los mecanismos moleculares subyacentes relacionados con la inflamación Th2.
Los resultados de este estudio muestran que los análisis de expresión génica identificaron 2 subgrupos distintos y de aproximadamente el mismo tamaño: asma “Th2 alto” y asma “Th2 bajo” (este último indistinguible de los sujetos controles).
Estos subgrupos difieren significativamente en la expresión de IL-5 y de IL-13 en las biopsias bronquiales y en la hiperresponsividad bronquial, la IgE sérica, la eosinofilia sanguínea y en la vía aérea, la fibrosis subepitelial y la expresión del gen de la mucina de la vía aérea (todas con p menor que 0.03).
La mejoría en la función pulmonar esperable con la administración de corticoides inhalatorios estuvo restringida al asma “Th2 alto” y los marcadores Th2 fueron reproducidos en las evaluaciones repetidas.
Se puede concluir en que el asma puede ser dividido, al menos, en 2 fenotipos moleculares distintos definidos por el grado de inflamación Th2.
Las citoquinas Th2 probablemente puedan ser un blanco terapéutico relevante solamente en uno de los subgrupos de pacientes con asma. Más aún, los modelos actuales no explican en forma adecuada el asma no mediado por Th2, el cual representa una significativa proporción de pacientes y responde muy pobremente a los tratamientos actuales.
La prevalencia del asma se ha incrementado en los últimos 50 años, pero los cambios más recientes no han sido determinados en forma conclusiva.
Los estudios realizados en niños indican que la prevalencia del asma ha alcanzado un plateau, pero esto no ha sido confirmado en adultos.
Los estudios epidemiológicos sugieren que la prevalencia del asma en adultos es de aproximadamente del 7% al 10% en diferentes parte del mundo occidental.
The West Sweden Asthma Study (Lötvall J, et al; Respir Res 2009) fue un trabajo epidemiológico realizado con el fin de evaluar la prevalencia del asma y de los síntomas respiratorios en adultos con edades de 16 a 75 años en el oeste de Suecia.
A 30.000 individuos elegidos en forma aleatoria se envió un cuestionario detallado que hacia foco en el asma y en los síntomas respiratorios, y también en posibles factores de riesgo.
El 62% de los contactados respondió el cuestionario. La prevalencia del asma (definido como asma diagnosticado por un médico) fue del 8.3%, y mayor en mujeres que en hombres.
Sin embargo, la prevalencia de los síntomas respiratorios fue más baja en comparación con estudios previos, aunque hubo un aumento marcado en la prevalencia de rinitis alérgica en algunas áreas. Ese incremento podría reflejar un aumento en la sensibilización alérgica en dichas áreas.
El síntoma respiratorio más frecuente fue la sibilancia (16.6%) seguida por la producción de esputo (13.3%).
En comparación con estudios realizados hace 18 años la prevalencia del asma no se ha incrementado, y ha disminuido la prevalencia de muchos de los síntomas respiratorios.
En consecuencia, los datos de este estudio mostraron que se ha detenido el incremento continuado en la prevalencia del asma observado en los últimos 50 años; aunque debido al incremento en la prevalencia de la rinitis alérgica, y a que esta condición es un factor de riesgo para el desarrollo de asma, no puede excluirse que la prevalencia del asma en Suecia aumente nuevamente en el futuro.
Los lineamientos internacionales ERS/ATS sobre la definición, evaluación y tratamiento del asma severo lo definen como la condición que presenta:
• Un pobre control asmático (ACT menor que 20).
• Al menos 2 exacerbaciones que hayan requerido corticoides orales en el último año.
• Exacerbaciones severas que conduzcan a la hospitalización.
• Limitación del flujo aéreo con VEF1 menor que 80% del valor predicho.
Según eso, la prevalencia del asma severo probablemente se encuentre entre el 5% y el 10% del total de la población asmática.
En el manejo del asma según la severidad los lineamientos de tratamiento establecen que a medida que se incremente la severidad se debe aumentar la farmacoterapia y, además, tratar las comorbilidades (por ejemplo: la obesidad que impacta sobre la hiperresponsividad bronquial, la inflamación y el control del asma).
Respecto a las nuevas terapias que hacen blanco en los fenotipos/endotipos (eosinofílico: anti-IL-5/ IL-5R) se puede mencionar que mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-IL-5 inhibidor eosinofílico selectivo y efectivo de la inflamación.
Las exacerbaciones del asma están asociadas con morbimortalidad sustancial y uso considerable de los recursos de salud.
La prevención de las exacerbaciones permanece como un objetivo importante del tratamiento y existe abundante evidencia de que la inflamación eosinofílica de la vía aérea estuvo asociada con el riesgo de exacerbaciones.
Halder P, et al. (N Eng J Med 2009) examinaron la hipótesis de que los eosinófilos son importantes en la patogénesis de las exacerbaciones asmáticas a través de un estudio del efecto del tratamiento con mepolizumab durante 12 meses en la frecuencia de exacerbaciones entre sujetos que presentaban asma refractario y evidencia de inflamación eosinofílica de la vía aérea a pesar del tratamiento con altas dosis de corticoides.
Fue un estudio aleatorizado, a doble-ciego, controlado contra placebo y en grupos paralelos, que evaluó 61 sujetos con asma eosinofílico refractario y antecedentes de exacerbaciones recurrentes severas.
Los participantes recibieron infusiones de mepolizumab (n es igual 29) o placebo (n es igual 32) en intervalos mensuales durante un año.
La variable primaria de resultado fue el número de exacerbaciones severas por sujeto durante la fase de tratamiento de 50 semanas.
Mientras que las variables secundarias de resultado incluyeron cambios en los síntomas asmáticos, score del cuestionario AQLQ (en el cual el puntaje tiene un rango de 1 a 7 con los valores más bajos mostrando una afectación más severa; y un cambio de 0.5 unidades se considera clínicamente importante), VEF1 después del uso de broncodilatadores, hiperresponsividad bronquial y recuento de eosinófilos en sangre y en esputo.
Los resultados de este estudio mostraron que mepolizumab estuvo asociado con significativamente menos exacerbaciones severas que el placebo sobre el curso de 50 semanas (2.0 vs. 3.4 media de exacerbaciones por sujeto; RR: 0.57 [IC95%: 0.32 a 0.92] p es igual 0.02) y con una mejoría significativa en el score del cuestionario AQLQ (media del incremento desde el basal 0.55 vs. 0.19; media de la diferencia entre grupos: 0.36 [IC95%: 0.08 a 0.62] p es igual0.02).
La administración de mepolizumab disminuyó significativamente el recuento de eosinófilos, tanto en sangre (p menor que 0.001) como en esputo (p es igual 0.002). Se puede concluir que los resultados de este estudio sugieren que los eosinófilos tuvieron un rol como efectores celulares importantes en la patogénesis de las exacerbaciones severas del asma en esta población de pacientes.
Benralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se liga a la subunidad alfa del receptor para IL-5. Como resultado de la estimulación de la citotoxicidad celular dirigida por el anticuerpo esta droga biológica presenta una marcada actividad depletora de eosinófilos, en comparación con los anticuerpos monoclonales neutralizantes dirigidos contra IL-5.
Los niveles aumentados de eosinófilos han sido asociados con inflamación de la vía aérea y exacerbaciones asmáticas.
La IL-5 es responsable de la diferenciación, proliferación y activación de los eosinófilos. El receptor para IL-5 (IL-5R) está expresado en los eosinófilos y sus progenitores. En consecuencia, hacer blanco sobre tales receptores induce apoptosis de los eosinófilos.
El trabajo de Busse WW, et al, (J Allergy Clin Immunol 2010) tuvo como objetivo evaluar el perfil de seguridad, la farmacocinética y la farmacodinamia de benralizumab y mostró que las dosis únicas escalonadas de benralizumab tuvieron un perfil de seguridad aceptable y dieron como resultado una marcada reducción en el recuento de eosinófilos en sangre periférica dentro de las 24 horas post-dosis.
El trabajo de Nowak RM, et al. (Am J Emerg Med 2015) examinó la capacidad de una dosis de benralizumab para reducir la recurrencia después de las exacerbaciones agudas del asma. Fue un estudio aleatorizado, a dobleciego, controlado contra placebo, en el cual los sujetos elegibles se presentaron a los departamentos de emergencia con una exacerbación asmática teniendo una respuesta parcial al tratamiento y, al menos, una exacerbación asmática adicional dentro del año previo.
Los sujetos participantes recibieron una infusión IV de placebo (n es igual 38) o bien benralizumab 0.3 mg/kg (n es igual 36) o benralizumab 1.0 mg/kg (n es igual 36) adicionados al manejo ambulatorio.
La variable primaria de resultado fue la proporción de sujetos con mayor o igual que 1 exacerbaciones a las 12 semanas con placebo versus los grupos combinados con benralizumab.
Otros resultados incluyeron la tasa de exacerbaciones ponderadas por tiempo en la semana 12, los eventos adversos, los recuentos de eosinófilos, el cambio en los síntomas asmáticos y la utilización de recursos de salud.
Los resultados de este estudio mostraron que la proporción de sujetos con mayor o igual que 1 exacerbaciones a las 12 semanas no fue diferente con placebo vs. los grupos combinados con benralizumab (38.9% vs. 33.3%; p es igual 0.67).
Sin embargo, en comparación contra placebo, la administración de benralizumab redujo las tasas de exacerbación asmática en el 49% (3.59 vs. 1.82, p es igual 0.01) y las exacerbaciones que resultaban en hospitalización en el 60% (1.62 vs. 0.65, p igual a 0.02). Benralizumab redujo el recuento de eosinófilos y demostró un perfil de seguridad aceptable.
Como resumen de benralizumab se puede mencionar que este agente deplecionó en forma rápida y sostenida los eosinófilos, tanto en la sangre como en la médula ósea. Además, benralizumab redujo la frecuencia de las exacerbaciones en el asma eosinofílico severo. Es decir, que la administración de benralizumab fue un tratamiento específico de endotipo.
En relación con las nuevas terapias que hacen blanco en los fenotipos/endotipos [alérgico: IgE / IL-4/ IL-13] se pueden mencionar: i) dupilumab [anti-IL-4/IL-13]; ii) lebrikizumab [anti- IL-13]; iii) tralokinumab [anti- IL-13].
Los principales anticuerpos monoclonales anti-IL13/ IL-4 son neutralizantes.
El estudio de Werzel S, et al. (N Eng J Med 2013) evaluó la eficacia y la seguridad de dupilumab, un anticuerpo monoclonal totalmente humano dirigido contra la subunidad alfa del receptor para IL-4 en pacientes con asma persistente de moderado a severo y niveles elevados de eosinófilos.
Se mostró que en pacientes con estas características que utilizaban corticoides inhalatorios y LABAs la administración de dupilumab estuvo asociada con menos exacerbaciones de asma cuando los LABAs y los corticoides inhalatorios fueron discontinuados, conjuntamente con una mejoría en la función pulmonar y una reducción en los niveles de marcadores inflamatorios asociados con Th2.
Por otra parte, muchos pacientes con asma presentan una enfermedad descontrolada a pesar del tratamiento con corticoides inhalatorios. Una causa potencial de esta variabilidad en la respuesta al tratamiento es la heterogeneidad en el rol de la expresión de IL-13 en el fenotipo clínico asmático.
Corren J, et al. (N Eng J Med 2011) plantearon la hipótesis de que el tratamiento anti-IL-13 podría beneficiar a los pacientes con asma que tengan un perfil pretratamiento consistente con actividad de IL-13.
Se realizó un estudio clínico aleatorizado, a doble-ciego, controlado contra placebo, de lebrikizumab (anticuerpo monoclonal anti-IL-13) en 219 pacientes adultos que presentaban asma inadecuadamente controlado a pesar del tratamiento con corticoides inhalatorios.
La variable primaria de eficacia fue el cambio relativo en la VEF1 pre-broncodilatador desde el basal a la semana 12 del estudio. Una de las variables secundarias fue la tasa de exacerbaciones asmáticas a través de las 24 semanas. Los subgrupos de pacientes fueron preespecificados según el estatus de las células T helper tipo 2 (Th2) y el nivel sérico de periostina.
Los resultados mostraron que en la semana 12 del estudio la media del incremento de la VEF1 fue de 5.5 puntos porcentuales más alta en el grupo con lebrikizumab que en el grupo placebo (p es igual 0.02).
En los pacientes del subgrupo con alta periostina el incremento de la VEF1 desde el basal fue de 8.2 puntos porcentuales más alto en el grupo con lebrikizumab que en el grupo placebo (p es igual 0.03). Mientras que en el subgrupo con baja periostina el incremento de la VEF1 desde el basal fue de 1.6 puntos porcentuales más alto en el grupo con lebrikizumab que en el grupo placebo (p es igual 0.61).
Se puede concluir que el tratamiento con lebrikizumab se asoció con una mejoría en la función pulmonar y que los pacientes con niveles altos pretratamiento de periostina tuvieron una mejoría mayor en la función pulmonar con lebrikizumab que los pacientes con niveles bajos de periostina.
El estudio desarrollado por Piper J, et al. (Eur Respir J 2013) evaluó los efectos de tralokinumab —un anticuerpo monoclonal humano neutralizante de IL-13— en pacientes adultos con asma de moderado a severo no-controlado a pesar de recibir tratamientos controladores.
En este estudio se aleatorizaron 194 pacientes para recibir tralokinumab (150, 300 o 600 mg) o placebo vía SC cada 2 semanas.
El punto final primario fue el cambio desde el nivel basal en la media del score del cuestionario ACQ-6 (Asthma Control Questionnaire-6 individual item) a la semana 13 del estudio, comparando placebo con los grupos combinados de dosis de con tralokinumab.
Los principales puntos finales secundarios incluyeron: función pulmonar pre-broncodilatador, uso de agonistas Beta 2-adrenérgicos como rescate y seguridad.
En la semana 13, el cambio desde el basal en el score ACQ-6 fue de -0.76 (media) +/- SD 1.04 para tralokinumab versus -0.61 +/- 0.90 para placebo (p es igual 0.375).
El incremento desde el basal en la VEF1 fue 0.21 +/- 0.38 litro vs. 0.06 +/- 0.48 litro (p es igual 0.072) con respuesta según la dosis en los grupos tralokinumab.
El uso de agonistas Beta 2-adrenérgicos (puffs por día) fue disminuido con tralokinumab -0.68 +/- 1.45 vs. Placebo -0.10 +/- 1.49 (p es igual 0.020).
El aumento en la VEF1 consecutivo al tratamiento con tralokinumab permaneció en forma evidente 12 semanas después de la última dosis. No se observaron eventos adversos serios relacionados con tralokinumab.
Se puede concluir en que —a pesar de no observarse mejoría en el score del cuestionario ACQ-6— el tratamiento con tralokinumab estuvo asociado con mejoría en la función pulmonar.
Un análisis post-hoc de subgrupos de pacientes de este estudio según niveles de IL-13 en esputo mostró que tralokinumab fue más efectivo en pacientes con un contenido de IL-13 en esputo mayor de 10 pg/ml.
El programa ATMOSPHERE —que comprende los estudios STRATOS 1, STRATOS 2 y TROPOS— es un programa de estudios de fase III con tralokinumab en asma severo no-controlado.
Es decir, que los futuros tratamientos harán blanco en el asma severo, por lo que cobran mayor relevancia los fenotipos y endotipos, a saber:
• Los fenotipos severos son muy diversos.
• El fenotipo con alta eosinofilia representa del 15% al 20% de los casos severos.
• El fenotipo alérgico representa del 29% al 51% de los casos severos.
• Los ligandos anti-IL-5 (mepolizumab o reslizumab) o antirreceptor para IL-5 (benralizumab) tratan el asma eosinofílico severo.
• Los agentes anti-IL-13 (tralokinumab, dupilumab y lebrikizumab) tienen eficacia en subgrupos de asma “alérgico” severo.
