Congreso AAAAI – Inmunomodulador pacientes con asma alérgico persistente, moderado a severo
En el Congreso Anual de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología ( AAAAI 2014) realizado en marzo del 2014, en la ciudad de San Diego, California, Estados Unidos, se presentó, un inmunomodulador para los pacientes apropiados con asma alérgico.
El asma afecta aproximadamente a 25 millones de personas en Estados Unidos. Su prevalencia aumentó el 12.3% entre 2001 y 2009, a la vez que —a pesar del incremento en el uso de medicación controladora y otras medidas— la tasa de exacerbaciones del asma también aumentó: del 38.6 cada 1000 pacientes en 1999 a 42.6 cada 1000 pacientes en 2009.
Aunque el asma es una enfermedad muy heterogénea —en la que se han definido diversos fenotipos en la mayoría de los casos (como mínimo el 60%) — es mediada por la IgE.
La prevalencia del asma no-controlado es muy elevada —oscilando en un estudio de hace unos años entre el 50% y el 60%— independientemente de que la población evaluada fuese atendida por médicos generalistas, alergistas/ inmunólogos o neumólogos.
La falta de diferencia probablemente se deba a que los especialistas, especialmente los neumólogos, atienden al grupo de pacientes más problemáticos, con enfermedad más severa; por ejemplo: enfermedad mixta con EPOC y asma.
Los datos de varios estudios principalmente realizados en atención primaria confirman y extienden estos hallazgos.
El manejo del asma ha cambiado, pasando de estar basado en el compromiso actual del paciente hacia la previsión del riesgo futuro —o sea, de las exacerbaciones— tal como lo refleja el hecho de que el objetivo primario de casi todos los ensayos clínicos recientes ha sido la prevención de las exacerbaciones.
En los pacientes que habían sufrido exacerbaciones severas durante los 3 meses previos el riesgo de exacerbaciones futuras aumentó alrededor de 6 veces. Lo mismo sucedió con el riesgo de episodios que requirieron corticoides orales, que aumentó en los que los necesitaron más recientemente (1).
En las últimas décadas se ha instalado el concepto de que cualquier paciente con asma puede desarrollar una exacerbación severa si se expone al factor desencadenante adecuado; sin embargo, un estudio recientemente publicado (2) encontró que las exacerbaciones severas fueron más frecuentes en los pacientes con asma más severo (30%), en comparación con los pacientes con asma leve (1% – 2%), lo que no resultó sorprendente.
La principal característica de los pacientes con exacerbaciones frecuentes (2 o más en el año previo) fue la presencia de un infiltrado intenso de eosinófilos en el esputo que permitió diferenciarlos de los sujetos con síntomas asmáticos la mayor parte del tiempo, pero sin exacerbaciones severas.
Indudablemente, omalizumab puede ser uno de los enfoques terapéuticos en este grupo de pacientes con asma severo y exacerbaciones frecuentes.
Las evaluaciones objetivas de los pacientes asmáticos indicaron que alrededor del 70% no estaba bien controlado; mientras que desde la perspectiva del paciente se dio la situación inversa, ya que alrededor del 70% consideraba que su enfermedad estaba bien controlada.
Posiblemente esta discordancia se deba a que los pacientes mal controlados consideraron, por ejemplo, al uso frecuente de medicación de alivio como parte de su vida cotidiana.
Notablemente, los médicos, incluyendo especialistas y no-especialistas, también sobrestimaron el control del asma, en comparación contra las medidas objetivas (3–5).
Del mismo modo, tanto los especialistas como los médicos de atención primaria investigaron el uso de la medicación en el 80% de los pacientes, pero en sólo la mitad de los casos evaluaron los síntomas y la función. Los no–especialistas raramente realizan una espirometría.
La heterogeneidad del asma representa un desafío para la evaluación y el tratamiento de los pacientes.
El uso de cuestionarios objetivos aumenta la sensibilidad para detectar pacientes con asma no-controlado.
Los ejemplos de protocolos estándar de evaluación del paciente asmático son:
• El cuestionario recomendado por las guías NHLBI EPR-3 (National Heart, Lung, and Blood Institute Expert Report Panel 3), que incluye 7 ítems de alteración vigente o riesgo.
La presencia de cualquiera de ellos indica que se trata de un paciente no controlado adecuadamente: i) síntomas 2 días por semana o más; ii) requerimiento de medicación de alivio más de 2 días por semana; iii) despertares nocturnos 1–3 veces por semana; iv) VEF 1 o flujo máximo entre el 60% y el 80% del teórico/máximo personal; v) participación limitada en las actividades normales, al menos 2 exacerbaciones anuales que requieran tratamiento agudo con corticoides orales; vi) la necesidad de atención médica urgente, incluyendo hospitalización.
• El cuestionario ACT es una herramienta clínicamente validada que completa el paciente durante una visita al consultorio en la cual una puntuación inferior a 19 indica un paciente con asma no-controlado.
La curva dosis-respuesta de los corticoides inhalatorios es muy plana. Con fluticasona, el 80%–90% del efecto sobre variables, tales como: VEF 1, flujo espiratorio máximo, uso de medicación de rescate, exacerbaciones severas y despertares nocturnos, se logra con dosis de 100 a 200 mcg diarios, y con muy escasa mejoría adicional con dosis por encima de dicho nivel, incluso en pacientes con asma severo.
Aunque en general se aumenta la dosis de fluticasona hasta el máximo antes de considerar de que se trata de una falla terapéutica esta evidencia sugiere que se debería proceder como en el caso de los cardiólogos al tratar la hipertensión arterial. Ellos usan una droga en dosis bajas a intermedias y, si el paciente no responde adecuadamente, bien podría requerirse otra droga según el fenotipo.
En un estudio (N es igual a 645) se evaluó la adherencia de los pacientes asmáticos tratados con altas dosis de fluticasona/ salmeterol más otros medicamentos controladores determinando el número de prescripciones de la combinación a lo largo de un año.
El control de la enfermedad se evaluó considerando como evidencia de escaso control la ocurrencia de, al menos: i) dos prescripciones de corticoides orales o 6 de agonistas inhalatorios Beta 2 de acción corta; ii) una visita de emergencia u hospitalización relacionada con el asma.
Los resultados mostraron que alrededor del 30% de los pacientes mostró indicadores de mal control de la enfermedad, independientemente de que la adherencia a la combinación de fluticasona/salmeterol fuese baja (menor que 50%), intermedia (50% – 74%) o elevada (mayor o igual que 75%) (6).
Los sujetos que no respondieron podrían representar al 30% de pacientes asmáticos con bajo óxido nítrico exhalado y bajo recuento de eosinófilos, el denominado fenotipo no-TH2 que responde escasamente, en el mejor de los casos, a los corticoides inhalatorios.
Pero, incluso en pacientes típicos con pruebas cutáneas positivas, VEF1 con el 65% del teórico y reversibilidad por encima del 12%, un tercio no logró control adecuado, incluso adhiriendo a la terapia con corticoides inhalatorios.
Teniendo en cuenta 30–35 características de los pacientes asmáticos (edad de comienzo, frecuencia de exacerbaciones, rasgos atópicos, sexo, peso corporal, etc.) y usando el denominado análisis de conglomerados (cluster analysis) en grandes poblaciones se han definido 5 fenotipos, al menos 3 de los cuales, y hasta cierto punto 4, son considerados atópicos.
La mayor parte de los pacientes asmáticos, particularmente los sujetos con asma severo (7), son atópicos; pero, incluso dentro del fenotipo 5, considerado el menos alérgico, los pacientes con eosinófilos elevados, sinusitis, pólipos y sensibilidad a la aspirina, el 66% tiene, al menos, una prueba positiva, cutánea o en sangre, para un aero alérgeno común.
Esta evidencia pone de manifiesto el enorme grado de superposición entre los fenotipos definidos del asma.
En síntesis:
• Independientemente de que sean tratados por un médico de atención primaria o un especialista, no está controlado más de 50% de los pacientes asmáticos.
• El uso de un protocolo estandarizado robusto, además de la evaluación clínica, puede contribuir a mejorar la identificación y el manejo de los pacientes sin control:
– tanto los pacientes como los médicos tienden a sobrestimar el nivel de control del asma;
– las guías NHLBI-EPR-3 y ACT son ejemplos de protocolos estandarizados robustos que miden objetivamente el control del asma.
• En el tratamiento de los pacientes con asma no-controlado el ajuste de la dosis y la monitorización de la adherencia no siempre son efectivos; la atención se debe personalizar sobre la base de los subtipos de asma.
• La mayoría de los pacientes no-controlados tiene asma alérgico.
Los primeros estudios de omalizumab permitieron determinar que los pacientes que respondieron a la medicación fueron sujetos en los cuales se lograron suprimir los niveles circulantes de IgE libre por debajo del nivel de detección, y este hallazgo constituyó la base para la dosificación de la droga.
El asma alérgico (atópico) se define por la híper producción de IgE específica y se diagnostica a través de pruebas de punción cutánea o análisis de sangre in vitro. Los alergenos perennes comúnmente involucrados derivan de ácaros del polvo, pelo de mascotas y cucarachas.
En algunos pacientes, la enterotoxina A de Staphylococcus aureus induce la producción de IgE y provoca formas severas de asma.
Omalizumab agregado al tratamiento con corticoides inhalatorios puede reducir las exacerbaciones en pacientes de 12 años o más de edad que tengan:
• Asma alérgico persistente moderado a severo.
• Prueba cutánea positiva o reactividad in vitro a un alérgeno perenne.
• Asma mediado por IgE (con niveles de IgE de 30 – 700 UI/ml).
• Peso corporal entre 30 y 150 kg.
• Síntomas inadecuadamente controlados con corticoides inhalatorios.
El desarrollo clínico de omalizumab se basó en tres estudios pivote y un ensayo adicional que representaron un punto de inflexión en la forma en que se estudia el tratamiento del asma; en primer lugar porque tuvieron como objetivo primario la reducción de las exacerbaciones, y en segundo lugar porque se evaluó la reducción de la dosis de corticoides que recibían los pacientes. Se decidió investigar formalmente este último aspecto, ya que es lo que los pacientes hacen en la práctica clínica.
En los estudios 1 y 2 durante la fase inicial de 16 semanas con dosis estables de corticoides la tasa de exacerbaciones en los pacientes exacerbadores frecuentes (2 o más exacerbaciones anuales) se redujo entre el 60% y el 80% con el tratamiento con omalizumab, del 6.6% al 2.2% en el estudio 1 y del 5.1% al 1.1% en el estudio 2.
Considerando a todos los pacientes —incluso los que no tenían exacerbaciones— el número promedio de exacerbaciones en pacientes con omalizumab se redujo de 0.3 a 0.2 en el estudio 1, y de 0.4 a 0.1 en el estudio 2 durante la fase de inicial con dosis estables de corticoides, y de 0.4 a 0.2 en el estudio 1, y de 0.3 a 0.2 en el estudio 2 durante la fase de 12 semanas de reducción de la dosis de corticoides.
Si se consideran solamente los pacientes con exacerbaciones frecuentes probablemente la población blanco de la terapia con omalizumab las mejorías fueron mucho más marcadas.
En el estudio 3 se mostró que la terapia con omalizumab permitió reducir significativamente la dosis de corticoides inhalatorios (el objetivo primario del estudio) en pacientes con asma muy severo tratados con altas dosis de corticoides inhalatorios que no recibían corticoides orales.
En este ensayo la tasa de exacerbaciones no se redujo significativamente posiblemente porque el número de pacientes requerido para demostrar este efecto fue muy superior al de este estudio (N es igual a 341).
Tampoco se observó efecto sobre la tasa de exacerbaciones en los pacientes que recibían corticoides orales, lo que también podría haberse debido al escaso número de pacientes; aunque los resultados de otros estudios también sugieren que omalizumab no tuvo demasiado efecto en esta población. Probablemente esto indique la necesidad de usar omalizumab precozmente durante el curso de la enfermedad, antes de que la remodelación severa y otros mecanismos patogénicos hagan que sea demasiado tarde para que sea relevante el bloqueo de la IgE.
El tratamiento anti-IL-5 podría tener un profundo efecto sobre las exacerbaciones en el subgrupo de pacientes con eosinófilos circulantes elevados, pero no pareció poder modificar la función pulmonar, los síntomas ni la calidad de vida.
Lo notable con omalizumab es que, a pesar de no mostrar cambios profundos del VEF1, los síntomas diurnos y nocturnos —en consecuencia, la calidad de vida— mejoraron rápidamente indicando que la medicación funcionó incluso un año antes de observarse su efecto sobre las exacerbaciones.
En el denominado estudio adicional la terapia con omalizumab se agregó al tratamiento de cualquier tipo que los pacientes estuvieran recibiendo (corticoides inhalatorios, corticoides orales, montelukast, etc.) con el objeto de evaluar su uso en condiciones similares a las de la práctica clínica.
En esta población de pacientes tratados con altas dosis de corticoides inhalatorios + agonistas b2 de acción prolongada omalizumab redujo 25% el riesgo relativo de exacerbaciones que requirieran corticoides sistémicos, en comparación contra placebo (8).
El beneficio se observó en los subgrupos de pacientes tratados con corticoides inhalatorios + Beta-agonistas de acción prolongada, solos o junto con otra medicación controladora (montelukast). En cambio, no pareció haber un efecto significativo sobre las exacerbaciones en el subgrupo de pacientes que recibían corticoides orales en forma crónica, aunque en este subgrupo el número de pacientes fue pequeño.
Con respecto a los efectos adversos, en los ensayos clínicos la frecuencia de anafilaxia atribuida a omalizumab se estimó en el 0.1%; mientras que luego de la salida a la venta la frecuencia se ha estimado en el 0.2%. El 70% de los casos ocurrió dentro de los primeros 3 meses de administración del medicamento, y el 60% dentro de las 2 horas después de la inyección.
Hay que tener en cuenta que en muchos casos omalizumab se administra junto con inmunoterapia específica con alérgenos, que podrían ser responsables de algunas reacciones.
Los períodos críticos son los primeros tres meses de terapia con omalizumab, y las dos primeras horas después de cada inyección, durante las cuales se debe observar a los pacientes. Por este motivo, omalizumab debe ser administrado en un centro de salud por personal sanitario preparado para manejar una eventual reacción anafiláctica.
En cuanto a los casos de cáncer observados en los estudios clínicos se ha estudiado intensivamente la cuestión para asegurar que el bloqueo de la IgE no constituya un factor inmunológico en el cáncer.
Muchos de los casos observados estuvieron limitados a la piel en zonas expuestas a los rayos solares y fueron diagnosticados pocos días después de comenzar el tratamiento. Después de un cuidadoso análisis fue posible excluir al cáncer como consecuencia del tratamiento con omalizumab.
En relación a los casos de síndrome de Churg-Strauss la experiencia con montelukast indica que la mayor parte de los casos se relacionó con la reducción de la dosis de corticoides en pacientes con asma inusualmente severo, lo que desenmascaró el síndrome, aunque en algunos casos montelukast pareció haber sido un factor etiológico.
Finalmente, cabe señalar que omalizumab es la primera droga específica para un fenotipo del asma recomendada en las guías NHLBI EPR-3 a partir del paso 5 del tratamiento.
Referencias
1 Miller MK, Lee JH, Miller DP, Wenzel SE. Recent asthma exacerbations: a key predictor of future exacerbations. Respir Med 2007 Mar; 101(3):481–9.
2 Kupczyk M, Ten Brinke A, Sterk PJ, Bel EH, Papi A, Chanez P, et al. Frequent exacerbators – a distinct phenotype of severe asthma. Clin Exp Allergy 2014 Feb; 44(2):212–21.
3 Chapman KR, Boulet LP, Rea RM, Franssen E. Suboptimal asthma control: prevalence, detection and consequences in general practice. Eur Respir J 2008 Feb; 31(2):320–5.
4 Boulet L-P, Phillips R, O’Byrne P, Becker A. Evaluation of asthma control by physicians and patients: comparison with current guidelines. Can Respir J 2002; 9(6):417–23.
5 Meltzer EO. The role of the immune system in the pathogenesis of asthma and an overview of the diagnosis, classification, and current approach to treating the disease. J Manag Care Pharm 2003; 9(5 Suppl):8–13.
6 Broder MS, Chang EY, Kamath T, Sapra S. Poor disease control among insured users of high-dose combination therapy for asthma. Allergy Asthma Proc 2010; 31(1):60–7.
7 Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D, Erzurum SC, Ameredes BT, Bacharier L, et al. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2007 Feb; 119(2):405–13.
8 Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, Condemi JJ, Reyes-Rivera I, Zhu J, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med 2011 May 3; 154(9):573–82.
