CONGRESO AAAeIC – REVISIÓN CLÍNICA Y TRATAMIENTO PROFILÁCTICO DEL AEH
En el XXXVII Congreso Argentino de Asma, Alergia e Inmunología Clínica, organizado por la Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica (AAAeIC), realizado en la ciudad de Buenos Aires, Argentina, uno de los importantes main topics fue la Actualización en angioedema hereditario, que pasamos a revisar a continuación.
En esta presentación se revisan los signos y síntomas clínicos del AEH, se intenta avanzar sobre el conocimiento de la fisiopatología de esta entidad y se analizan las opciones disponibles para el tratamiento profiláctico y de los eventos agudos, así como algunos conceptos acerca del tratamiento individualizado.
El AEH es una de las tres principales causas de hospitalización en pacientes alérgicos.
Desde el punto de vista clínico el AEH es una enfermedad que tiene un comienzo relativamente rápido, desde unos pocos minutos a horas.
La distribución es frecuentemente asimétrica, y en cierto modo heterogénea.
El angioedema facial es característico, posiblemente el más notorio; y también se debe mencionar el angioedema de las extremidades y genitales.
Es frecuente que los pacientes presenten hinchazón y tirantez de la piel u hormigueos, y en algunos casos refieren dolor.
Aunque no pone en peligro la vida, es habitual que las personas con este tipo de edema abandonen su vida social por causa de las deformidades que produce.
La localización intestinal es relativamente frecuente, y puede cursar con dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos, incluso con obstrucción intestinal.
En una persona a la que aún no se le haya diagnosticado el AEH la sospecha de cólicos o de apendicitis se puede traducir en intervenciones quirúrgicas innecesarias, o incluso en la extirpación de órganos sanos.
En una extensa revisión que abarcó un período de 11 años (1) se evaluaron 776 casos de pacientes con angioedema aislado que consultaron en un centro de alergia.
Se observó que la mayor parte de los casos (38%) era de angioedema idiopático, mientras que el AEH constituyó el 23.5% de los casos.
En la clásica descripción del edema angioneurótico realizada por Ossler en 1888 (2) ya se mencionaba la ocurrencia de edema local en varias partes del cuerpo (cara, manos, brazos y piernas, genitales) y el riesgo de muerte por edema de glotis, así como la frecuente afectación gastrointestinal, y se indicaba que existía una marcada disposición hereditaria para el desarrollo del edema angioneurótico con afectación de, al menos, 5 generaciones de una familia.
Hace varios años se describió su carácter autosómico dominante, por lo que una persona con uno de sus padres afectado por AEH tendría el 50% de probabilidad de padecer la enfermedad (3).
En 1963, Donaldson y Evans publicaron un estudio (4) en el que mencionaron que el origen del AEH reside en un defecto (mutación) en el gen responsable de producir la proteína llamada: inhibidor de la C1-esterasa (C1-INH).
En condiciones normales el C1-INH regula la producción de bradiquinina, una hormona del organismo que actúa a nivel local y que desempeña un importante rol en el control de la dilatación y permeabilidad de los vasos sanguíneos como respuesta a diversos estímulos.
Hasta el momento se han identificado más de 200 mutaciones asociadas al gen C1-INH ubicado en el cromosoma 11, de las cuales solo algunas se asociaron con la enfermedad (5).
La prevalencia de la enfermedad es muy difícil de establecer, por lo que existen publicaciones que indican la existencia de un caso por cada 30 mil habitantes; mientras que otras exhiben una frecuencia tan baja como de un caso cada 80 mil habitantes.
No se ha descrito mayor prevalencia en ningún grupo étnico en particular ni en alguno de los géneros. El promedio de frecuencias de ataques en pacientes no tratados es muy variable, aunque sería de un episodio cada dos semanas.
La severidad de la enfermedad también es muy variable entre diferentes pacientes, e incluso entre los miembros de una misma familia.
No se ha determinado que exista correlación entre la gravedad de la enfermedad y los niveles de C1-INH.
Numerosos estudios han demostrado una excesiva demora en el establecimiento del diagnóstico de AEH. En la encuesta publicada por Frank en 1976 (3) se observó que la demora en el diagnóstico fue de 22 años en promedio.
Aunque en años recientes esa demora se ha reducido todavía sigue siendo excesiva.
Los datos obtenidos por Zuraw, aún no publicados, muestran que la edad promedio para el diagnóstico de AEH fue de 16.8 años, con un rango de 1 a 42; mientras que la edad promedio para el comienzo de los síntomas era de 7.8 años (rango 1-18 años), de lo que se deduce que la demora promedio fue de 9.1 años.
Del mismo modo, las encuestas recientes señalaron retardos promedio de 16.3 años en Dinamarca, 13.1 años en España y 15.3 años en la Argentina (6-8).
En una extensa revisión conducida por Bork (9) se incluyeron 182 familias y 728 pacientes, y se observó una tasa de muerte por asfixia de 1.3% (7/527) entre sujetos que ya tenían diagnóstico, y del 31% (63/201) entre los individuos que aún no habían sido diagnosticados, lo cual remarca la relevancia de realizar un diagnóstico temprano.
La mayor parte de los casos ocurrió en individuos de 20 a 50 años de edad. El análisis de los 70 casos de muerte por ataque laríngeo de AEH permitió distinguir 3 fases bien diferencias: la primera, de duración promedio 3.7 más menos 3.2 horas (rango 0-11 horas); la segunda con duración de 45 minutos (rango 2 minutos a 4 horas) y la tercera de 8.9 más menos 5.1 minutos de duración (rango 2-20 minutos).
Por lo tanto, el 81% del tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y la muerte estuvo ocupado por las fases I y II, sobre las cuales fue posible ejercer acciones terapéuticas que pudieron revertir el cuadro.
En este estudio se pudieron evaluar 5736 pacientes-año de observación, con 131.310 episodios, lo que constituyó una de las series más extensas publicadas.
El 100% de los pacientes tuvo manifestaciones cutáneas, el 97% signos digestivos y el 54% síntomas laríngeos previos.
Los ataques abdominales ocurrieron en el 93% de los pacientes con AEH. Se caracterizaron por la presencia de dolor, desde leve a muy intenso, vómitos, y constipación o diarrea.
En estas ocasiones se puede presentar oclusión intestinal, con shock hipovolémico, distensión abdominal y dolor de tipo peritoneal. No es infrecuente que los cuadros clínicos remeden un abdomen agudo quirúrgico, incluso con cirugías innecesarias.
Los ataques laríngeos pueden ser muy graves, y se asocian con el 30% de mortalidad y requieren hospitalización e ingreso en cuidados intensivos.
Muchas veces llevan a la intubación orotraqueal o a la traqueotomía. El 50% de los pacientes con AEH puede tener, al menos, un ataque laríngeo a lo largo de su vida.
Si bien los ataques por lo general son impredecibles, en el 40% de los casos es posible identificar una causa desencadenante: trauma físico, procedimientos médico- quirúrgicos, estrés emocional, infecciones, algunas medicaciones (inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina [IECA], anticonceptivos orales).
Se ha observado cierta influencia hormonal, dado que los estrógenos incrementan la severidad y la frecuencia de los ataques.
Existen tres tipos de AEH. El más común es el tipo 1, que se caracteriza por cursar con niveles bajos de C4, con bajos niveles antigénicos y funcionales de C1-INH.
El tipo 2 representa aproximadamente al 15% de los casos, cursa con niveles bajos de C4 y con una baja función de C1-INH, pero con niveles normales de C1-INH.
En cuanto al tratamiento del AEH conceptualmente deben considerarse dos abordajes: i) la terapia profiláctica destinada a minimizar la frecuencia y severidad de los ataques que tengan como objetivo prevenir las hospitalizaciones y las consultas al departamento de emergencias; ii) la terapia del ataque agudo que busca abortar el ataque en curso y prevenir la morbimortalidad asociada.
El tratamiento profiláctico de largo plazo no está indicado para todos los pacientes, sino que su instauración debe ser individualizada.
La recomendación dependerá de la frecuencia y severidad de los ataques, de la disponibilidad de asistencia en las emergencias y del fracaso de los tratamientos a demanda.
Las modalidades disponibles son: i) los andrógenos anabólicos atenuados; ii) los reemplazos de C1-INH; iii) los antifibrinolíticos; iv) Progesterona. Los más utilizados son los dos primeros.
Los andrógenos atenuados tienen la ventaja de su bajo costo y ser de administración oral; pero, como contrapartida se asocian con numerosos eventos adversos, tales como, por ejemplo: i) ganancia de peso; ii) daño hepático; iii) hiperlipidemia; iv) carcinoma hepatocelular; v) cambios en el humor. No se deben administrar a mujeres embarazadas ni a niños.
Los reemplazos de C1-INH son útiles para los tipos 1 y 2 del AEH. Sus desventajas son: la necesidad de un acceso vascular y el elevado costo.
Se pueden asociar con mayor predisposición a sufrir trombosis o infecciones, y están contraindicados en sujetos con hipersensibilidad a productos derivados de la sangre.
Los tratamientos profilácticos a largo plazo están recomendados en pacientes que sufran por deterioro en su calidad de vida a causa del AEH, tales como, por ejemplo: i) los que presenten, al menos, un ataque por mes; ii) los que tengan un acceso limitado a los centros de salud; iii) los que hayan requerido intubación orotraqueal o ingreso en unidades de cuidados intensivos; iv) los que hayan tenido edema en las vías aéreas superiores; v) los que sean muy ansiosos; vi) los que hayan tenido una tasa de pérdida de días de escolaridad o trabajo mayor a 10 días por año; vii) los que tengan disminución significativa en su calidad de vida; viii) los sujetos dependientes de drogas.
Hay numerosas guías publicadas sobre el manejo del AEH (10-13). Todas coinciden en que no hay evidencia de alta calidad en algunas áreas, entre esas: la del tratamiento profiláctico: por lo que la mayor parte de las recomendaciones deriva de la opinión de expertos.
En ese sentido, casi todas las guías recomiendan que el tratamiento profiláctico deba ser indicado en sujetos en los que la terapia a demanda o de rescate sola resulte insatisfactoria.
Para el manejo de la terapia profiláctica no hay indicaciones específicas ni agentes “preferidos”.
Por lo tanto, se deben considerar: i) la frecuencia y severidad de los síntomas; ii) la rapidez de comienzo y progresión; iii) la localización anatómica; iv) el nivel de disfunción funcional; v) el grado de impacto psicológico; vi) la disponibilidad de un plan de tratamiento agudo rápido y eficiente; vii) el impacto de la enfermedad sobre la vida diaria, el trabajo y la escolaridad.
En cuanto al tratamiento agudo, hasta el año 2009 no hubo una terapia efectiva contra el AEH aprobada por la FDA para el tratamiento de los ataques agudos. Solo se recomendaba la terapia de sostén (hospitalización para la monitorización estricta, hidratación, manejo del dolor, intubación orotraqueal o traqueostomía, si fuese necesaria.
No estaba indicado el uso de antihistamínicos o corticoesteroides, y la epinefrina solo se debía utilizar en reacciones potencialmente mortales.
Debido a los serios efectos secundarios de la terapia androgénica —y a medida que surgen nuevos tratamientos para el AEH— la modalidad de tratamiento para el AEH ha ido gradualmente cambiando hacia nuevos parámetros.
En varios centros de Europa —y desde 2008 también en Estados Unidos y Canadá— se ha notado una creciente tendencia a discontinuar el uso del tratamiento profiláctico tradicional con andrógenos derivados a favor del uso exclusivo del concentrado de C1 inhibidor. Esta opción ha probado mejorar notablemente la calidad de vida de los pacientes.
La eficacia del uso de concentrado de inhibidor derivado del plasma se ha confirmado hace más de 25 años.
Múltiples estudios han convertido al concentrado del inhibidor en el tratamiento de elección para los episodios agudos en los países en los que se encuentra disponible.
La comprensión del mecanismo por el que se desarrolla el angioedema ha sido central para el desarrollo de tratamientos más efectivos.
Al identificarse la bradiquinina como principal mediador involucrado en la génesis del angioedema se han desarrollado estrategias para evitar su acción. Ecallantide es un inhibidor específico de la calicreína plasmática producida en la levadura Pichia pastoris.
En 2009 se aprobó su uso para el episodio agudo en pacientes mayor que 16 años. Se aplica de manera subcutánea en dosis de 30 mg alcanzando niveles máximos a las 2 o 3 horas después de su aplicación SC, con una vida media de 2 horas.
Se presentan efectos adversos, entre los que se destaca la anafilaxia en el 4% de los pacientes, por lo que se recomienda uso hospitalario estricto.
Otro abordaje en el tratamiento del AEH está enfocado a inhibir la capacidad de la bradiquinina para unirse con su receptor B2.
Icatibant es un antagonista selectivo y específico de segunda generación de los receptores b2 de bradiquinina. Se trata de una droga de administración subcutánea, con una vida media de 1.2 horas aprobada para el tratamiento de todos los tipos de ataques de AEH en mayor que 18 años de edad.
La dosis puede ser repetida después de 6 horas, pero no se deben administrar más de 3 dosis en 24 horas. El comienzo de la acción es muy rápido (en promedio a las 2 horas). Es un medicamento muy bien tolerado, y el evento adverso más frecuente es la reacción en el sitio de infección (97%). Está aprobado para la autoadministración.
Las numerosas guías de manejo publicadas (10-14) coinciden en que el tratamiento debe ser confiable y eficientemente accesible, y que todos (o casi todos) los ataques son elegibles para la terapia.
También existe acuerdo en que: i) los ataques laríngeos son potencialmente fatales, por lo que requieren atención especial; ii) el tratamiento precoz de los ataques se asocia con beneficios en términos de reducción de la morbilidad y las complicaciones.
El tratamiento adecuado del AEH debe ser individualizado según los factores dependientes, tanto del paciente como de la medicación utilizada.
Los factores relacionados con el paciente son: i) la frecuencia de los ataques; ii) la rapidez de la progresión de los síntomas; iii) la presencia de localización laríngea; iv) la accesibilidad a la atención médica; v) los antecedentes de hospitalizaciones frecuentes y de complicaciones vinculadas con el tratamiento.
En relación con la medicación utilizada, deben tenerse en cuenta: i) la eficacia y la seguridad; ii) la vía de administración; iii) la tolerabilidad y las preferencias del paciente; iv) el lugar de la administración; v) el costo.
El tratamiento agudo debe estar seriamente programado, lo cual es esencial tanto para el paciente con AEH como para su familia. Debe ser ajustado a las necesidades individuales y ser rápida y eficientemente accesible. Se debe elegir la medicación adecuada y determinar el lugar donde será administrará la misma, considerando la posibilidad de la autoadministración.
También se debe desarrollar un plan de contingencias para cuando el plan primario de tratamiento no alcance el resultado esperado. El paciente debe estar equipado para moverse con fluidez dentro del sistema de salud.
La autoadministración de la terapia es una posibilidad muy atractiva para muchos casos de pacientes con AEH, en comparación con otras formas basadas en personal de salud o en instituciones. La cuestión principal es determinar si es la manera más adecuada para tratar a cada paciente en particular.
Cada paciente debe estar adecuadamente entrenado, y se le deben proveer cartas con explicaciones, brazaletes identificatorios e información, ya sea escrita o en un dispositivo USB para que lleven consigo a todas partes.
Está ampliamente demostrado que la administración de la terapia para el AEH en el hogar es sumamente beneficiosa debido a que se asocia con mejoras en la calidad de vida, con mayor flexibilidad y conveniencia, disminución del tiempo de tratamiento y de la severidad y duración de los ataques (14-18).
Para su correcta implementación se debe considerar a cada paciente en forma individual, cuál es la vía de administración más apropiada, y realizar programas de entrenamiento y acompañamiento.
Es necesaria la monitorizada estricta de la eficacia y los eventos adversos de los diferentes tratamientos considerando las reacciones locales y sistémicas, y los temas vinculados a los accesos intravenosos. Existe amplia variabilidad individual entre los diferentes pacientes en cuanto a la respuesta a las distintas terapias.
El AEH es una entidad compleja, ampliamente variable y, como en toda entidad crónica es importante la monitorización a largo plazo.
Los componentes esenciales de una terapia moderna para el AEH son: i) un plan de tratamiento agudo para cada paciente; ii) una rutina de profilaxis para algunos pacientes; iii) la adecuada y eficiente logística para la implementación del plan de tratamiento; iv) la monitorización de la eficacia; v) los eventos adversos a largo plazo.
Todavía quedan muchos desafíos para superar en el manejo del AEH.
Los pacientes deben comprender los riesgos asociados con los ataques agudos, en particular los laríngeos.
Los tratamientos para los ataques agudos deben estar disponibles en todos los hospitales y en los domicilios de los pacientes ya diagnosticados.
Las pautas de tratamiento no están totalmente establecidas. Es preciso entrenar a los pacientes para que sean capaces de llevar a cabo la autoadministración.
Los costos asociados con los tratamientos (medicación, administración) deben estar absorbidos por eficientes políticas de reembolso de nivel local.
Los especialistas tienen un rol central, ya que son los referentes locales o en redes de trabajo, por lo que tienen que estar estrechamente vinculados con los médicos locales de atención primaria. Son también los responsables de educar a los pacientes sobre su condición y las opciones de tratamiento disponibles.
Finalmente, son los que deben guiar el proceso de evaluación, ajuste y adaptación de los planes de tratamiento a lo largo del tiempo.
Para el futuro es esperable el desarrollo de tratamientos eficaces para cada paciente, con dosificaciones convenientes. Se debe avanzar en el conocimiento de las variabilidades asociadas con la enfermedad (genéticas, mediadores, disparadores), y hay que realizar estudios para demostrar cuáles son las mejores estrategias de tratamiento para mejorar los resultados clínicos y el costo-efectividad.
También es importante estimular el desarrollo de centros que ofrezcan educación, evaluación, planes de tratamiento y programas de apoyo eficientes para el manejo de los pacientes con AEH.
En conclusión, en el diagnóstico del AEH es necesario un elevado índice de sospecha. El diagnóstico de la deficiencia de C1-INH (AEH tipos 1 y 2) requiere la confirmación por laboratorio.
Todos los pacientes con AEH deberían tener un efectivo plan de tratamiento para el manejo de los ataques agudos.
El tratamiento profiláctico es beneficioso en pacientes seleccionados basándose en factores individuales.
Los planes de tratamiento, incluyendo las medicaciones autoadministradas, mejoran la calidad de vida de los pacientes.
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