Congreso AAN – Determinaciones de imágenes para detectar la actividad subclínica de la esclerosis múltiple (EM)
En el Congreso Anual de la Academia Americana de Neurología, realizado en la ciudad de Philadelfia, Estados Unidos. Una de las destacadas ponencias fue el estudio de la evolución de las medidas de desenlace en la esclerosis múltiple.
La EM es una enfermedad muy compleja y heterogénea en la cual la RMN permite detectar mucha más actividad que la evaluación clínica, especialmente en las etapas precoces de su evolución, pero incluso cuando la frecuencia de las recidivas decae todavía se puede apreciar actividad inflamatoria significativa por RMN, y atrofia cerebral que comienza precozmente en el curso de la enfermedad, ya que la EM no solo implica actividad inflamatoria y recidivas sino también atrofia cerebral y lesiones focales hipodensas en T1.
Por este motivo hay pacientes —no necesariamente los sujetos con enfermedad más benigna— que no tienen muchas recidivas al principio de la enfermedad aunque exhiben atrofia cerebral precoz significativa.
Histológicamente, en los pacientes con atrofia cerebral en la RMN seguidos longitudinalmente las lesiones focales hiperintensas en T2 corresponden a lesiones inflamatorias con infiltrado celular y edema.
También hay lesiones corticales que pasan desapercibidas porque la secuencia de cortes usuales de la RMN no tiene sensibilidad suficiente para detectarlas, e incluso dentro de la sustancia blanca de apariencia normal en las imágenes se puede apreciar alguna inflamación difusa y hasta pérdida axonal en las etapas precoces de la EM, a pesar de no haber ninguna lesión hiperintensa en T2 en este área.
En la EM participan el sistema nervioso periférico y también componentes centrales, tales como, por ejemplo: la microglia y la astroglia activadas. Por lo tanto, idealmente se debería dirigir la terapia, tanto al sistema inmune como al compartimento del sistema nervioso central (SNC).
Desde la perspectiva de los ensayos clínicos se ha notado una reducción de la tasa anualizada de recidivas en la rama placebo de los estudios de fase III, desde 1.0 – 1.5 desde de los años finales de la década del 80 hasta 0.4 – 0.5 en la actualidad, lo que señala que se requieren otras medidas distintas de las recidivas para evaluar la respuesta al tratamiento y a la actividad de la enfermedad.
Desde la perspectiva de los pacientes, tanto los sujetos con una prolongada evolución de la enfermedad (mayor que 15 años) como los que tienen EM más precoz (menor que 5 años) consideran como muy importantes la capacidad para caminar y la función visual, dos funciones corporales que habitualmente se presentan a medida que progresa la invalidez.
A nivel microscópico, la degeneración y la pérdida axonal en el SNC comienza precozmente en el curso de la EM y constituye la base del deterioro funcional progresivo y sostenido.
Los estudios de imágenes post-mortem han encontrado buena correlación entre la hipodensidad de las lesiones en T1 con la pérdida histológica de axones; es decir, cuanto menor era la densidad de las lesiones mayor fue la pérdida axonal.
No solo la diseminación, sino también la topología de las lesiones predicen la invalidez. En los pacientes que hayan sufrido un primer ataque invalidante —lo que se conoce como síndrome clínico aislado— los que cumplen 3 o más criterios de espacio de diseminación de Barkhof tienen un riesgo significativamente mayor de alcanzar una puntuación de 3 en el EDSS durante el seguimiento.
Del mismo modo, los pacientes con 2 o más lesiones infratentoriales en T2 (cerebelosas, del tronco encefálico o medular) tienen un riesgo mucho mayor de alcanzar una puntuación de 3 en el EDSS dentro de un período de seguimiento de 8 – 9 años.
En un estudio se tomaron 3 RMN consecutivas mensuales a 71 pacientes con EM evaluando el grado de inflamación según la cantidad de lesiones intensificadas con Gd, el grado de neuro degeneración evaluado de acuerdo con la fracción de parénquima cerebral (atrofia cerebral) y la fracción de agujeros negros (cantidad de daño según las lesiones focales hipointensas en T1).
Las imágenes permitieron dividir a los pacientes en 4 subgrupos clínicamente relevantes, dos con alta inflamación y dos con baja inflamación, cada uno con alta o baja degeneración.
Especialmente el grupo de alta inflamación y alta degeneración exhibió un riesgo mayor de progresión según la puntuación EDSS durante los 8 años de seguimiento posterior.
Una modificación de este algoritmo de clasificación fue empleada en la cohorte de pacientes del ensayo BENEFIT que evaluó la terapia con IFN-?1b en pacientes con EM muy precoz (síndrome clínico aislado) con alta probabilidad de convertirse en una EM clínicamente definida o EM de McDonald.
La fenotipificación de estos pacientes con EM muy precoz en 4 grupos, según los grados de inflamación y de degeneración presentes en las imágenes obtenidas durante el primer año, permitió predecir el riesgo de desarrollar EM clínicamente definida a lo largo de los 5 años de seguimiento del estudio de extensión de BENEFIT.
El mayor riesgo de desarrollar EM clínicamente definida correspondió al grupo con alta inflamación y alta degeneración, y el menor al de baja inflamación y baja degeneración (1).
Resulta interesante la observación de que el riesgo de desarrollar EM clínicamente definida del grupo con alta degeneración y alta inflamación fuese mayor que el del grupo con alta inflamación y baja degeneración (el segundo en cuanto a riesgo).
Es decir, que incluso en este grupo de pacientes con EM muy precoz la degeneración jugó su rol y predijo el riesgo de conversión a EM clínicamente definida.
Estos datos indican que la atrofia cerebral no es un fenómeno que aparece en las etapas avanzadas de la EM, sino que está presente muy precozmente.
La actividad de la enfermedad durante la terapia —no sólo las recidivas sino también la actividad determinada mediante RMN cuando alcanza determinado nivel— también deben ser tenidas en cuenta porque implica riesgo de progresión y justifica considerar el cambio de tratamiento.
Por ejemplo, se ha encontrado que el riesgo de progresar en, al menos, un punto del EDSS en menos de 5 años es de casi del 75% en los pacientes tratados con IFN-Beta que desarrollen 2 nuevas lesiones en T2 durante el primer año.
Un estudio recientemente publicado evaluó la contribución del efecto del tratamiento sobre las lesiones, la atrofia, o ambas, para explicar el impacto de la terapia sobre la progresión de la invalidez.
El efecto del tratamiento sobre la aparición de nuevas lesiones intensificadas con Gd en T2 correlacionó con el efecto del tratamiento sobre la invalidez (R2 es igual a 0.61; p menor que 0.001).
El efecto del tratamiento sobre la tasa de atrofia cerebral también correlacionó de manera independiente con el efecto del tratamiento sobre la invalidez (R2 es igual a 0.48; P menor que 0.001); pero la combinación de lesiones y atrofia mostró una correlación más estrecha aún y explicando el impacto del tratamiento sobre la invalidez (R2 es igual a 0.75; p menor que 0.001) (2).
La tomografía de coherencia óptica es una técnica usada en oftalmología para la evaluación del glaucoma y otros trastornos que se ha comenzado a aplicar en la EM.
Usando esta técnica recientemente se ha demostrado atrofia retiniana en pacientes con EM, tanto en presencia como en ausencia de neuritis óptica; o sea, compromiso de la retina en el proceso inflamatorio y degenerativo de la EM.
En este estudio se incluyeron 50 pacientes con síndrome clínico aislado con o sin neuritis óptica (tronco encefálico o mielitis). Se obtuvieron imágenes del área del nervio óptico y de la mácula, y también se segmentaron las imágenes 3D cuantificando las diferentes capas de la retina, incluyendo la capa de axones y la de células ganglionares (capa neuronal).
Se comparó el espesor de estas capas de los pacientes con síndrome clínico aislado con el de controles normales concordantes.
En el grupo de pacientes en los cuales se excluyó que hubieran sufrido neuritis óptica clínica o subclínica —por la ausencia de signos o síntomas y de anormalidades de conducción en los potenciales evocados visuales— se encontró adelgazamiento de la capa plexiforme interna y de células ganglionares de la retina (3).
Esto implica que la tomografía de coherencia óptica fue lo suficientemente sensible para permitir la detección de daño neuroaxonal en la retina de un grupo de pacientes en las etapas más precoces de la EM (síndrome clínico aislado sin neuritis óptica).
En otro estudio se cuantificó la capa de células ganglionares —que contiene las neuronas a partir de las cuales se originan los axones que forman el nervio óptico— de la retina usando la misma técnica en pacientes con EM recidivante-remitente.
Se encontró que la agudeza visual de bajo contraste se reducía a medida que disminuía el espesor de la capa de células ganglionares + plexiforme interna de la retina.
Al mismo tiempo se redujo significativamente en similar medida la calidad de vida visual (4). De esa manera, este estudio mostró que el daño estructural afectó la función, y esta última la calidad de vida.
En conjunto, esta evidencia indica que la atrofia cerebral es importante y clínicamente relevante en los pacientes con EM, y está presente desde las etapas más tempranas de la evolución de la enfermedad.
Referencias
1 Schippling S; Pleimes D; Edan G; Montalbán X; Freedman M; Hartung H, et al. MRI phenotypes as predictors of clinical outcomes in patients with CIS in the BENEFIT population. Presentado en la 66ª Reunión Anual de la American Academy of Neurology, 26 de abril – 3 de mayo de 2014, Filadelfia, Estados Unidos 2014, abstract P1.226.
2 Sormani MP; Arnold DL; De Stefano N. Treatment effect on brain atrophy correlates with treatment effect on disability in multiple sclerosis. Ann Neurol 2014 Jan; 75(1):43–9.
3 Oberwahrenbrock T; Ringelstein M; Jentschke S; Deuschle K; Klumbies K; Bellmann-Strobl J, et al. Retinal ganglion cell and inner plexiform layer thinning in clinically isolated syndrome. Mult Scler 2013 Dec; 19(14):1887–95.
4 Walter SD; Ishikawa H; Galetta KM; Sakai RE; Feller DJ; Henderson SB, et al. Ganglion cell loss in relation to visual disability in multiple sclerosis. Ophthalmology 2012 Jun; 119(6):1250–7.
