CONGRESO AAN – EXPERIENCIA DE LOS PACIENTES CON EL TRATAMIENTO DE ACETATO DE GLATIRAMER 40 mg/1 mL PARA ESCLEROSIS MÚLTIPLE RECURRENTE-REMITENTE: RESULTADOS DEL ESTUDIO DE EXTENSIÓN GLACIER
En la Reunión Anual, organizada por la Academia Americana de Neurología (AAN), realizada en la ciudad Washington, Estados Unidos, se revisó la ponencia: Tratamiento con acetato de glatiramer 4o mg en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente.
Los regímenes de tratamiento inapropiados pueden representar una barrera para mantener la adherencia adecuada a los tratamientos para la esclerosis múltiple recurrente- remitente (EMRR). (1,2) La no adherencia al tratamiento está asociada con un riesgo incrementado de recurrencia y resultados clínicos deficientes. (3,4)
El desarrollo de regímenes de tratamiento modificados, dosificaciones alternativas y esquemas de administración de baja frecuencia para las drogas con eficacia comprobada a largo plazo puede ser una estrategia factible para promover la adherencia y reducir los intervalos sin medicación. (4,5) Estas estrategias terapéuticas tienen el objetivo de mejorar la experiencia del paciente al reducir el riesgo de eventos adversos y aumentar la conveniencia global del tratamiento. (5)
Acetato de glatiramer (AG) es un tratamiento de primera línea aprobado para los pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR)6 que tiene un perfil de seguridad a largo plazo bien caracterizado y eficacia establecida, con más de 2 millones de paciente-años de exposición global a acetato de glatiramer 20 mg/mL administrado diariamente mediante inyección subcutánea (AG20).(7,8)
Desde el 2014, basado en gran medida en los resultados del estudio GALA (Glatiramer Acetate Low-frequency Administration), el régimen de acetato de glatiramer 40 mg/mL administrado tres veces por semana para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente fue aprobado por las autoridades regulatorias en Estados Unidos, Australia, Israel, Argentina, Chile, México, Corea del Sur y 18 países europeos (a partir de marzo de 2015). Se ha demostrado que el régimen de baja frecuencia de acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana tiene un perfil de eficacia y seguridad similar al del régimen diario establecido de 20 mg. (9) El nuevo régimen de dosificación de acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana brinda la comodidad de menos inyecciones por semana.
El estudio aleatorizado abierto GLACIER (GLatiramer Acetate low frequenCy safety and patIent ExpeRience) evaluó el valor clínico de acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana al analizar los criterios de valoración de seguridad, tolerabilidad y experiencia de los pacientes en una cohorte de pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente que pasaron del tratamiento inyectable con acetato de glatiramer 20 mg/mL administrado diariamente a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana. En el estudio central de 4 meses, los pacientes que pasaron a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana tuvieron una tasa 50% menor de eventos adversos relacionados con la inyección comparado con aquellos aleatorizados para continuar con acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios. (10)
Se confirmaron las expectativas de los pacientes con respecto a que acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana sería más conveniente que acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios, ya que el puntaje de la subescala de conveniencia del Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication-9 (TSQM-9) demostró cambios positivos para los pacientes tratados con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana poco después del cambio. (11)
Cuando finalizó el estudio central de 4 meses, a los pacientes que completaron el tratamiento con acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios se los invitó a cambiar al tratamiento con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana y a quienes completaron el tratamiento con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana se los invitó a que continúen con el mismo tratamiento durante una fase de extensión del estudio GLACIER. El estudio actual evalúa los resultados centrados en los pacientes y, más específicamente, la conveniencia que perciben los participantes en la fase de extensión del régimen con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana. Este estudio también evalúa el criterio primario de valoración de la tasa de eventos adversos relacionados con la inyección durante la fase de extensión.
GLACIER fue un estudio abierto, aleatorizado, de grupos paralelos llevado a cabo en 31 centros en Estados Unidos y consistió de una fase central y una fase de extensión. Como se describió previamente, (10 ) los criterios de elegibilidad identificaron a una población neurológicamente estable de pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente que había sido tratada con acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios durante al menos 6 meses antes de la selección. Durante la fase central, los pacientes elegibles se asignaron aleatoriamente en proporciones iguales (1:1) para continuar con acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios o para cambiar a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana.
Los pacientes de ambos grupos de tratamiento en la fase central (acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios y 40 mg/mL tres veces por semana) fueron elegibles para la participación en el estudio de extensión si completaron el estudio central de acuerdo con el protocolo. Todos los pacientes que participaron en la fase de extensión recibieron tratamiento con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana y se identificaron de la siguiente manera:
Convertidores: pacientes que pasaron del tratamiento con acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios durante la fase central a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana durante la fase de extensión.
No-convertidores: los pacientes que continuaron con el tratamiento con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana desde la fase central hasta la fase de extensión.
Durante la fase de extensión, las visitas al centro y las evaluaciones de los pacientes se realizaron en el basal de la fase de extensión (visita del mes 4 de la fase central) y cada 4 meses hasta que acetato de glatiramer 40 mg/ mL tres veces por semana se comenzó a comercializar para el tratamiento de los pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente o cuando un participante finalizó precozmente el estudio (visita de finalización/finalización temprana [FT] de la fase de extensión).
El criterio primario de valoración fue la tasa anualizada de eventos adversos relacionados con la inyección, es decir, la cantidad total de eventos adversos relacionados con la inyección que ocurrieron durante la fase de extensión por paciente-años de exposición a la droga durante la fase de extensión. Las evaluaciones de los eventos adversos relacionados con la inyección (incluyendo reacciones locales en el sitio de inyección y síntomas o eventos relacionados con la reacción inmediatamente posteriores a la inyección) se realizaron durante toda la fase de extensión en base a los registros de las cartilla diarias de los pacientes de la ocurrencia y severidad de los eventos adversos relacionados con la inyección. La severidad se definió y todos los eventos adversos relacionados con la inyección que ocurrieron en la fase de tratamiento activo se codificaron acorde a los términos preferenciales MedDRA 16.0.
El criterio secundario de valoración fue el cambio en la evaluación de las percepciones de conveniencia de los pacientes, usando la sub escala específica de conveniencia (ítems 4-6) del TSQM-9 validado, acorde a lo medido cada 4 meses desde el basal de la fase de extensión. Los puntajes más altos representaron percepciones más positivas del tratamiento.
Los criterios adicionales de valoración incluyeron la tasa de reacciones locales en el sitio de inyección, impacto del bienestar físico y psicológico informado por los pacientes mediante el cuestionario Multiple Sclerosis Impact Scale- 29 (MSIS-29), y las percepciones de satisfacción global de los sujetos usando la sub escala del TSQM-9 (ítems 7–9).
Se usaron los datos posbasales de la última observación para el análisis de la visita final en la fase de extensión.
Para los pacientes que se retiraron del estudio, los datos de la visita de finalización temprana se incluyeron en el análisis de la visita final, con la excepción de los datos de los cuestionarios MSIS-29 y TSQM-9, para los cuales la visita de finalización temprana se consideró como la próxima visita programada.
Durante la fase central del estudio GLACIER, 209 pacientes se aleatorizaron al tratamiento del estudio (acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios, n es igual 101; acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana, n es igual 108).
Noventa y ocho pacientes (97%) tratados con acetato de glatiramer 20 mg diarios y 101 pacientes (94%) trata- dos con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana completaron la fase central de 4 meses.
Noventa y siete pacientes que completaron el tratamiento con acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios (99%) fueron elegidos para participar en la fase de extensión, y los 101 pacientes que completaron el tratamiento con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana fueron elegidos para continuar con el mismo tratamiento durante la fase de extensión. Noventa y un convertidores (93.8%) y 97 no convertidores (96.0%) completaron el estudio. Cuarenta y seis convertidores (47.4%) y 51 no convertidores (50.5%) regresaron al centro de estudio para la evaluación en el mes 4 de la fase de extensión.
Los convertidores y los no convertidores tuvieron la misma media de la duración de la exposición a la droga (126 días) durante la fase de extensión. Más del 40% de los pacientes en cada grupo tuvieron menor o igual que 4 meses de exposición a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana durante la fase de extensión.
Los convertidores demostraron una mejoría en la media del puntaje de conveniencia, de 78.0 luego del tratamiento con acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios a 82.2 en la última observación luego del cambio a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana. Los no convertidores tuvieron una media del puntaje de conveniencia de 85.1 al comienzo de la fase de extensión y un puntaje de 84.9 en la última observación.
Los pacientes que continuaron bajo acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana en la fase de extensión mantuvieron los puntajes de conveniencia de mejoría que se observaron ya en el primer mes de tratamiento durante la fase central. Durante la fase central, los pacientes que recibieron acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana tuvieron un incremento nominalmente superior en el puntaje de conveniencia TSQM-9 desde el basal hasta el mes 4 en comparación con aquellos que recibieron acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios (efecto del tratamiento, 7.0; p es igual 0.0006).
Los convertidores y no convertidores tuvieron tasas anualizadas similares de eventos adversos relacionados con la inyección bajo acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana durante la fase de extensión (23.1 y 28.0 eventos por año, respectivamente).
Durante la fase central, los pacientes que cambiaron a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana tuvieron una tasa 50% menor de eventos adversos relacionados con la inyección que aquellos aleatorizados para continuar con acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios.
La mayoría de los eventos adversos relacionados con la inyección fueron reacciones en el sitio de inyección, y por lo tanto, las tasa de reacciones en el sitio de inyección para los convertidores y los no convertidores durante la fase de extensión fueron prácticamente idénticas a las tasas de eventos adversos relacionados con la inyección observadas para cada grupo durante este período (22.9 y 28.0 eventos por año, respectivamente).
Las cantidades de pacientes que experimentaron eventos adversos relacionados con la inyección y reacciones en el sitio de inyección y las cantidades totales de eventos, fueron similares entre los convertidores y los no convertidores.
Además, la frecuencia de eventos adversos relacionados con la inyección o reacciones en el sitio de inyección moderados o severos que ocurrieron durante la fase de extensión fue baja, y los convertidores y los no convertidores demostraron valores similares. La proporción de todos los eventos que fueron moderados o severos durante la fase de extensión fue similar a la observada en el grupo bajo acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana durante la fase central. En la fase central, la proporción de todos los eventos adversos relacionados con la inyección que fueron moderados o severos fue inferior en los pacientes tratados con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana (9.1%) que en los pacientes tratados con acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios (18.8%).
La frecuencia de reacciones en el sitio de inyección y las tasas de eventos para los tipos individuales de reacciones en el sitio de inyección (acorde a lo categorizado por los términos preferenciales MedDRA 16.0) fueron bajas.
Como en la fase central, los eventos de reacciones en el sitio de inyección más comunes incluyeron dolor en el sitio de inyección, eritema y masa. Durante la fase central, hubo una reducción en la frecuencia de reacciones en el sitio de inyección y tasas de eventos con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana en comparación con acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios para todos los tipos comunes de reacciones en el sitio de inyección.
Conclusiones
• Más del 99% de los pacientes que completaron la fase central del estudio GLACIER fueron seleccionados para recibir acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana durante la fase de extensión. La baja tasa global de discontinuaciones y la fuerte participación en la fase de extensión proporcionan evidencia del atractivo clínico del régimen de dosificación de baja frecuencia de acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana.
• El puntaje de conveniencia TSQM-9 demostró cambios positivos para los convertidores a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana y se mantuvo para los no convertidores que continuaron el tratamiento con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana durante la fase de extensión.
• La percepción de la mayor conveniencia con el cambio a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana en la fase de extensión respalda los hallazgos de la fase central, en la que los pacientes tratados con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana demostraron un incremento nominalmente mayor en la percepción de la conveniencia en comparación con los pacientes bajo acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios.
• La percepción sostenida de la mayor conveniencia para los no convertidores durante la fase central y la fase de extensión demuestra los beneficios sostenidos de cambiar a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana.
• Durante la extensión se observaron tasas bajas de eventos adversos relacionados con la inyección, predominantemente impulsado por los tipos de reacciones en el sitio de inyección bien reconocidos observados con el tratamiento con acetato de glatiramer. Además, solamente una pequeña proporción de eventos adversos relacionados con la inyección fueron lo suficientemente severos como para interferir o evitar las actividades diarias.
• Estos resultados demuestran el valor clínico de acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana y el perfil terapéutico favorable y la conveniencia de este régimen para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente.
Referencias
1. Costello K, et al. Medscape J Med 2008;10:225.
2. Treadaway K, et al. J Neurol 2009;256:568-576.
3 Al-Sabbagh A, et al. J Neurol 2008;255:S79.
4. Tan H, et al. Adv Ther 2011;28:51-61.
5. Remington G, et al. Int J MS Care 2013;15:36-45.
6. Copaxone® [package insert] North Wales, PA: Teva Pharmaceuticals USA, Inc., 2014.
7. Boster A, et al. Ther Adv Neurol Disord 2011;4:319-332.
8. Data on file. Copaxone exposure (June 30, 2014). Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
9. Khan O, et al. Ann Neurol 2013;73:705-713.
10. Wolinsky JS, et al. Mult Scler 2014;20(suppl 1):14-66. Abstract FC3.2.
11. Wolinsky JS, et al. Mult Scler 2014; 20(suppl 1):67-284. Abstract P080.
