CONGRESO AAN – INDICADORES DE LA PÉRDIDA DE TEJIDO CEREBRAL EN IMÁGENES POR RESONANCIA MAGNÉTICA: RESULTADOS DE 3 AÑOS DEL ESTUDIO GALA
En el Encuentro Anual de la Academia Americana de Neurología (AAN) realizado en la ciudad de Washington, Estados Unidos se presentaron los Nuevos resultados de los estudios GALA: Tratamientos con acetato de glatiramer 40 mg en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente.
La evaluación de los cambios en el volumen cerebral en imágenes por resonancia magnética serial puede proporcionar una medida objetiva de la atrofia progresiva que refleja los aspectos neurodegenerativos de la patología de la esclerosis múltiple. (1)
Acetato de glatiramer (AG) es un tratamiento de primera línea aprobado para los pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR) que tiene un perfil de seguridad a largo plazo bien caracterizado y eficacia establecida, con más de 2 millones de paciente-años de exposición global a acetato de glatiramer 20 mg/mL administrado diariamente mediante inyección subcutánea (AG20). (2–4)
Desde el 2014, basado en gran medida en los resultados del estudio GALA, el régimen de acetato de glatiramer 40 mg/mL administrado tres veces por semana para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente fue aprobado por las autoridades regulatorias en Estados Unidos, Australia, Israel, Argentina, Chile, México, Corea del Sur y 18 países europeos (partir de marzo de 2015).
El estudio GALA(Glatiramer Acetate Low-frequency Administration) demostró que acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana redujo significativamente la cantidad de recurrencias confirmadas y la cantidad acumulada de lesiones realzadas con gadolinio en T1 y lesiones nuevas o agrandadas en T2 en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente. (5) Sin embargo, se desconoce el efecto a largo plazo de acetato de glatiramer 40 mg/ mL tres veces por semana sobre la pérdida de tejido cerebral y la progresión de la atrofia regional de materia gris (MG).
El objetivo del presente trabajo fue evaluar el efecto del inicio temprano en comparación con el inicio tardío de acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana en las medidas de imágenes por resonancia magnética del volumen cerebral durante 36 meses en el estudio GALA.
Se aleatorizó un total de 1404 pacientes a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana (n es igual 943) o placebo (n es igual 461) en la fase controlada con placebo. Los criterios de elegibilidad se describieron previamente. La mayoría (97.2%) de los pacientes que completó la fase controlada con placebo dio su consentimiento para ingresar a la extensión abierta, y en el análisis actual se considera al subgrupo de pacientes con imágenes por resonancia magnética en el mes 36. Los iniciadores tempranos (n es igual 562) recibieron acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana durante los 36 meses del estudio y tenían imágenes por resonancia magnética en el mes 36. Los iniciadores tardíos (n es igual 260) pasaron de placebo a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana en el mes 12 y tenían imágenes por resonancia magnética en el mes 36.
Se realizaron 7 visitas programadas durante la fase controlada con placebo de 12 meses: en la selección, basal y meses 1, 3, 6, 9 y 12. La fase de extensión abierta incluyó visitas programadas cada 3 meses durante los primeros 12 meses y luego visitas programadas cada 6 meses y 12 meses. Las imágenes por resonancia magnética se tomaron en el basal (mes 0), mes 6, mes 12 y mes 36.
Los criterios de valoración del estudio fueron el cambio porcentual del volumen cerebral desde el basal hasta el mes 36 y desde el mes 12 hasta el mes 36, usando el método SIENA (Structural Image Evaluation Normalization of Atrophy) (7); el cambio porcentual en los volúmenes de materia gris y materia blanca desde el basal hasta el mes 36 y desde el mes 12 hasta el mes 36 usando el método SX-MTP (múltiples puntos de tiempo SIENAX) (8); y los cambios porcentuales en el volumen de la materia gris profunda total (definida como la suma del tálamo, núcleo caudado, putamen, globo pálido, hipocampo, amígdala y núcleo accumbens) y del tálamo en cada punto de tiempo, estimado usando la herramienta FMRIB’s Integrated Registration and Segmentation Tool (FIRST). (9,10)
Todas las imágenes por resonancia magnética se interpretaron en forma ciega. Todas las imágenes 3D en T1 se procesaron usando un algoritmo de restauración de imagen de la lesión, de desarrollo propio, para minimizar el impacto de las lesiones en la materia blanca sobre las mediciones del volumen del tejido.
Todos los análisis de las imágenes por resonancia magnética se sometieron a un control de calidad de diversos niveles. Las imágenes por resonancia magnética fueron revisadas por operadores entrenados en todos los puntos críticos y se corrigieron, si era posible, o se excluyeron de análisis adicionales. Los errores en la extracción cerebral y craneal se corrigieron manualmente o mediante el ajuste de los parámetros adecuados de las herramientas de extracción cerebral. Se emplearon las mismas extracciones cerebrales corregidas para todos los análisis.
Cualquier par de análisis longitudinal que produzca cambios porcentuales en el volumen que son biológicamente improbables en materia gris, materia blanca, o el cerebro completo se marcaron como falla. Aunque se desconoce el valor preciso de improbabilidad biológica y puede variar por enfermedad, para este estudio se adoptó un corte estandarizado del 5% por año.
Un total de 1253 pacientes de la fase controlada con placebo continuaron en el estudio de extensión abierto. Un mil cuarenta y un pacientes que ingresaron a la extensión abierta completaron la visita clínica del mes 36 (83.1%). Doscientos cuarenta pacientes (143 iniciadores tempranos y 97 iniciadores tardíos) discontinuaron durante la fase de extensión abierta. El motivo principal de la discontinuación fue el retiro del consentimiento (84 iniciadores tempranos y 59 iniciadores tardíos) seguido por eventos adversos (22 iniciadores tempranos y 21 iniciadores tardíos).
Ochocientos veintidós pacientes (79.0%) que completaron la visita clínica del mes 36 completaron las imágenes por resonancia magnética del mes 36.
Los iniciadores tempranos que realizaron las imágenes por resonancia magnética en el mes 36 demostraron menos pérdida de volumen de materia gris comparado con los iniciadores tardíos (basal a mes 36, –2.01% vs. –2.33% [p es igual 0.073]; mes 12 a mes 36, –1.16% vs. –1.53% [p es igual 0.015]).
Hubo una tendencia hacia menos pérdida de volumen (acorde a lo medido por la media ajustada del cambio porcentual del volumen cerebral) en los iniciadores tempranos comparado con los iniciadores tardíos (basal a mes 36, –1.81% vs. –1.98%, [p es igual 0.116]; mes 12 a mes 36, –1.13% vs. –1.27% [p es igual 0.080]).
Conclusiones
• Durante 36 meses, los pacientes aleatorizados a iniciación temprana de tratamiento con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana demostraron menos atrofia de material gris que aquellos que iniciaron acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana después del mes 12.
• Debido a que las estructuras profundas de la materia gris no demostraron diferencias entre los grupos, se deduce que la preservación del volumen cortical de materia gris es un beneficio del inicio temprano del tratamiento con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana.
Referencias
1. Rovaris, et al. J Neurol Sci; 15:233:139-143.
2. Boster A, et al. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4:319-332.
3. Data on file. Copaxone exposure (June 30, 2014). Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
4. Glatiramer acetate solution for subcutaneous injection: full prescribing information, FDA-approved labeling. 2014.
5. Khan O, et al. Ann Neurol 2013; 73:705-713.
6. Khan O, et al. Presented at the 67th Annual Meeting of the American Academy of Neurology; April 18-25, 2015; Washington, DC. Poster P7.273.
7. Smith SM, et al. J Comput Assist Tomogr 2011; 25:466-475.
8. Dwyer MG, et al. Neuroimage 2014; 90:207-217.
9. Patenaude B, et al. Neuroimage 2011; 56:907-922.
10. Uher T, et al. Neuroimage Clin 2014; 6: 312-319.
