Congreso AAN – La pérdida del volumen cerebral como una nueva medida de desenlace en la esclerosis múltiple.
En el Congreso de la Academia Americana de Neurología (AAN) realizado en la ciudad de Filadelfia, Estados Unidos, se abordó la evolución de las medidas de desenlace en la esclerosis múltiple.
La EM tiene dos componentes patogénicos superpuestos, uno inflamatorio que predomina al comienzo de la enfermedad y otro neurodegenerativo predominante en las formas progresivas de la enfermedad.
El componente neurodegenerativo existe desde las primeras etapas de la enfermedad y puede ser medido como atrofia cerebral; y se ha demostrado que el volumen cerebral medido a través de RMN es la mejor manera de evaluar dicho componente.
La atrofia cerebral es un marcador global de pérdida neuroaxonal en la EM, y ocurre en todos los estadios de la enfermedad —incluso en los casos de síndrome clínico aislado— a una tasa de 0.5%/año a 1%/año, que es de tres a cuatro veces mayor a la que ocurre en la población sana de 18 a 55 años de edad (0.1%/año a 0.3%/año).
La atrofia cerebral es simple de medir mediante imágenes de RMN bidimensionales o tridimensionales sopesadas en T1 y analizadas mediante distintas herramientas informáticas, dependiendo de si el estudio de interés es de corte transversal o longitudinal.
Las medidas de atrofia cerebral global son robustas, sensibles y relativamente sencillas de estandarizar para su empleo en la práctica clínica.
Durante los últimos 10 a 15 años numerosos estudios han mostrado que las medidas de la atrofia cerebral en los pacientes con EM son clínicamente relevantes.
Por ejemplo, en un estudio de los pacientes con EM tratados con IFN-?1a durante un ensayo de fase III se demostró que el grado de atrofia cerebral durante los primeros dos años del ensayo predijo la progresión de la invalidez 8 años más tarde. Otro estudio de la red MAGNIMS evaluó 261 pacientes con diversos fenotipos de EM mediante una RMN basal y otra tomada 1 a 2 años más tarde, y se encontró que el cambio del volumen cerebral resultó buen predictor de la progresión de la invalidez a los 10 años, sobre todo cuando se lo combinó con el volumen de las lesiones en T2 (1).
La relevancia clínica de la atrofia de la sustancia gris es diferente a la de la sustancia blanca. Se ha descrito que la sustancia gris muestra una atrofia acelerada en pacientes con EM. Varios trabajos han demostrado que el volumen de sustancia gris predijo mejor la invalidez física y el deterioro cognitivo que el volumen de la sustancia blanca (2).
El metaanálisis de estudios que usaron morfometría basada en voxel —una técnica muy buena para comparar grupos entre sí— en pacientes con EM incluyendo etapas precoces de la enfermedad, encontró cambios de volumen de la sustancia gris principalmente en los ganglios basales y el tálamo bilateral, además de áreas corticales específicas, tal como, por ejemplo: una cercana a la cisura central que resultó particularmente buena para predecir la progresión de la puntuación EDSS (3).
Estos datos indican que las medidas regionales, sobre todo las que involucran a la sustancia gris, son clínicamente relevantes.
Se ha encontrado que la atrofia cerebral de ciertas áreas específicas muestra mejor correlación con la puntuación EDSS, tal como, por ejemplo: el polo anterior de la circunvolución temporal inferior izquierda o las circunvoluciones frontales media y superior bilaterales.
Por su parte, la atrofia a nivel del hipocampo o de los ganglios basales muestra mejor correlación con el deterioro cognitivo; y la atrofia en los lóbulos frontales y el cuerpo calloso muestra una significativa correlación con la severidad de la fatiga, un síntoma frecuente en los pacientes con EM.
Cuando se determina el volumen cerebral hay algunas cuestiones técnicas que se deben considerar. Por ejemplo, en los ensayos clínicos de IFN-Beta 1a, natalizumab y acetato de glatiramer, no se observó beneficio sobre la progresión de la atrofia cerebral, particularmente durante el primer año de tratamiento. Esta observación puede ser explicada por el fenómeno de pseudoatrofia, en el cual el gran efecto antiinflamatorio de estas terapias disminuye el contenido de agua del tejido cerebral, con reducción paradojal del volumen cerebral que no se debe a la destrucción del tejido cerebral.
El efecto de pseudoatrofia debe ser tenido en cuenta, particularmente durante los primeros 6 a 9 meses de tratamiento, que es cuando se realiza este tipo de determinaciones para evaluar el efecto de la terapia.
En un estudio realizado en el Hospital Vall d´Hebron de Barcelona se observó que el efecto de pseudoatrofia con el tratamiento con natalizumab fue significativo durante el primer año, pero sólo en los pacientes con elevada actividad inflamatoria según las lesiones intensificadas con Gd en la RMN basal, y solamente afectó al volumen de la sustancia blanca (4).
En conjunto, esta evidencia indica que la evaluación de la sustancia gris es más importante, ya que muestra mejor correlación con la invalidez clínica y el deterioro cognitivo, y es insensible al efecto de pseudoatrofia.
No obstante, en otro estudio de la misma institución en el que se evaluó el cambio del volumen cerebral global (sustancia gris más sustancia blanca) durante el primer año de tratamiento con IFN —luego se siguió a estos pacientes durante, al menos, 4 años— se halló que el cambio de volumen cerebral global durante el primer año tuvo un valor predictor significativo de la progresión sostenida de la invalidez a lo largo de los 4 años.
Llamativamente, los cambios del volumen cerebral global se debieron principalmente al cambio de volumen de la sustancia blanca. A pesar de esta observación inesperada estos datos indican que la determinación de los cambios del volumen cerebral global fue útil para predecir el riesgo de progresión de la invalidez en los pacientes con EM.
Existen diferentes programas que permiten medir la atrofia cerebral que pueden ser descargados de la internet, la mayoría gratuitos. El más apropiado depende del tipo de estudio a realizar (5).
Si se pretende comparar dos grupos, VBM es una aplicación completamente automática que señala en tonos de rojo o naranja las áreas que presenten atrofia significativa.
Usando este programa se ha demostrado la significativa reducción del volumen de los tálamos de los pacientes con EM en las etapas precoces de la enfermedad, en comparación con los controles sanos.
Para implementar la evaluación de la atrofia cerebral en pacientes individuales se deben usar otros métodos.
Uno de los más sencillos es la determinación de la denominada fracción parenquimatosa cerebral, que mide el volumen cerebral normalizado según el volumen total intracraneano.
Este es un buen método para estudios de corte transversal; aunque algunos ensayos clínicos de fase III han usado este método para analizar longitudinalmente los cambios de volumen cerebral, aunque existen otros sistemas considerados mejores para este fin.
Si bien la determinación es muy sencilla, ya que se obtienen los volúmenes fraccionales a partir de dos imágenes y se calcula la diferencia, se debe tener la precaución de usar la misma técnica y, si es posible, el mismo aparato para evitar errores en el análisis.
Al menos en Europa, el programa más popular para analizar los cambios longitudinales de volumen cerebral es SIENA, una herramienta completamente automática que puede ser descargada gratuitamente de la internet.
Más allá de los detalles, sólo se debe contar con dos secuencias de imágenes de RMN sopesadas en T1 sin contraste del mismo paciente en distintos momentos, y el programa analiza los cambios de volumen cerebral. Durante el proceso se puede constatar si la calidad de la segmentación de las imágenes es la adecuada.
Por ejemplo, se puede obtener una secuencia de imágenes de RMN basal de un paciente con diagnóstico de EM, y otra al año. Se comparan ambas secuencias con SIENA y el resultado se obtiene como cambio porcentual del volumen cerebral.
También se puede evaluar la atrofia cerebral regional calculando por separado el volumen de la sustancia gris y el de la sustancia blanca, aunque es técnicamente más demandante y difícil de implementar en la práctica clínica.
Las secuencias de imágenes para activar este tipo de técnicas deben ser de buena calidad, aunque son las mismas que se usan en la práctica clínica de rutina.
Se necesitan secuencias sopesadas en T1 2D o 3D para calcular el volumen cerebral, pero también se deben obtener secuencias sopesadas en T2, ya que la combinación de pérdida de volumen cerebral y área de lesiones en T2 es la que, como ya se ha mencionado, permite predecir mejor el riesgo de progresión de la invalidez en estos pacientes.
La evaluación de la atrofia cerebral en los pacientes con EM tiene las siguientes ventajas:
• La atrofia cerebral total es fácil de medir.
• Es una “medida sintética” del proceso patológico irreversible/ destructivo de la EM.
• La atrofia cerebral total es altamente reproducible y sensible a los cambios relacionados con la enfermedad.
• Mejora la correlación con la invalidez y el deterioro cognitivo.
Pero también tiene limitaciones:
• Es un fenómeno terminal (irreversible).
• Efecto de pseudoatrofia (en los primeros 6–12 meses de tratamiento).
• Tiene fluctuaciones (por corticoides, estado de hidratación, etc.).
• Hay comorbilidades que la afectan: tabaquismo, consumo de alcohol, masa corporal, y otras.
• El volumen cerebral regional de la sustancia gris es técnicamente más demandante.
Conclusiones:
• La atrofia cerebral ocurre en todos los estadios clínicos de la enfermedad y predice la progresión de la invalidez.
• La atrofia cerebral regional:
– con el aumento de la invalidez se observa compromiso progresivo de regiones corticales;
– la atrofia en distintas regiones de la sustancia gris y de la sustancia blanca se asocia con manifestaciones específicas (deterioro cognitivo, fatiga e invalidez física).
• Las determinaciones de atrofia cerebral global pueden ser fácilmente implementadas en la práctica clínica de rutina:
– de corte transversal (volumen cerebral normalizado, fracción de parénquima cerebral);
– longitudinal (SIENA).
• La atrofia cerebral (atrofia espinal):
– es una medida promisoria para evaluar neuroprotección;
– se considera uno de los mejores parámetros de
RMN pronósticos de la progresión de la invalidez.
Referencias
1 Popescu V; Agosta F; Hulst HE; Sluimer IC; Knol DL; Sormani MP, et al. Brain atrophy and lesion load predict long term disability in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013 Oct; 84(10):1082–91.
2 Roosendaal SD; Bendfeldt K; Vrenken H; Polman CH; Borgwardt S; Radue EW, et al. Grey matter volume in a large cohort of MS patients: relation to MRI parameters and disability. Mult Scler 2011 Sep; 17(9):1098–106.
3 Lansley J; Mataix-Cols D; Grau M; Radua J; Sastre-Garriga J. Localized grey matter atrophy in multiple sclerosis: a meta-analysis of voxel-based morphometry studies and associations with functional disability. Neurosci Biobehav Rev 2013 Jun; 37(5):819–30.
4 Vidal-Jordana A; Sastre-Garriga J; Pérez-Miralles F; Tur C; Tintoré M; Horga A, et al. Early brain pseudoatrophy while on natalizumab therapy is due to white matter volume changes. Mult Scler 2013 Aug; 19(9):1175–81.
5 Vrenken H; Jenkinson M; Horsfield MA; Battaglini M; van Schijndel RA; Rostrup E, et al. Recommendations to improve imaging and analysis of brain lesion load and atrophy in longitudinal studies of multiple sclerosis. J Neurol 2013 Oct; 260(10):2458–71.
