CONGRESO AAN – RESULTADOS DE 3 AÑOS DEL ESTUDIO DE EXTENSIÓN ABIERTO GLATIRAMER ACETATE LOW-FREQUENCY ADMINISTRATION (GALA)
En la Reunión Anual organizada por la Academia Americana de Neurología (AAN), realizada en la ciudad de Washintong, Estados Unidos, se expuso, entre otras importantes confencias, Tratamiento con acetato de glamiter 40mg en pacientes con esclerosis múltiple recurrente- remitente.
Acetato de glatiramer (AG) es un tratamiento de primera línea aprobado para los pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR) que tiene un perfil de seguridad a largo plazo bien caracterizado y eficacia establecida, con más de 2 millones de paciente-años de exposición global a acetato de glatiramer 20 mg/mL administrado diariamente mediante inyección subcutánea (AG20). (1–3)
GALA (Glatiramer Acetate Low-frequency Administration) fue un estudio de fase III llevado a cabo para investigar la eficacia y la seguridad de la inyección subcutánea de acetato de glatiramer 40 mg/mL administrado tres veces por semana (AG40) durante 12 meses a pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente. (4)
Desde el 2014, basado en gran medida en los resultados del estudio GALA, el régimen de acetato de glatiramer 40 mg/ mL administrado tres veces por semana para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente fue aprobado por las autoridades regulatorias en Estados Unidos, Australia, Israel, Argentina, Chile, México, Corea del Sur y 18 países europeos (partir de marzo de 2015). Se ha demostrado que el régimen de baja frecuencia de acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana tiene un perfil de eficacia y seguridad similar al del régimen diario establecido de 20 mg. (4 ) El estudio GALA demostró que acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana redujo significativamente la cantidad de recurrencias confirmadas y la cantidad acumulada de lesiones realzadas con gadolinio en T1 y lesiones nuevas o agrandadas en T2 en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente. (4)
Los participantes que completaron la fase controlada con placebo de 12 meses del estudio GALA fueron elegibles para recibir tratamiento con acetato de glatiramer 40 mg/ mL tres veces por semana en un estudio de extensión abierto en curso.
Los pacientes tratados con acetato de glatiramer 40 mg/ mL tres veces por semana durante la fase controlada con placebo que continuaron el tratamiento en el estudio de extensión demostraron menos atrofia de la materia gris y todo el cerebro comparado con los pacientes que recibieron placebo durante la fase controlada con placebo y pasaron al tratamiento con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana en el estudio de extensión abierto.
El objetivo del presente trabajo fue evaluar la eficacia y la seguridad de acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana durante 36 meses en las fases controlada con placebo y abierta del estudio GALA.
Se aleatorizó un total de 1404 pacientes a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana (n es igual 943) o placebo (n es igual 461) en la fase controlada con placebo. Los criterios de elegibilidad se describieron previamente. La mayoría (97.2%) de los pacientes que completó la fase controlada con placebo dio su consentimiento para ingresar a la extensión abierta. Los iniciadores tempranos (n es igual 834) recibieron acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana durante todo el estudio. Los iniciadores tardíos (n es igual 419) pasaron de placebo a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana en el mes 12.
Se realizaron 7 visitas programadas durante la fase controlada con placebo de 12 meses: en la selección, basal y meses 1, 3, 6, 9 y 12. Los procedimientos y las evaluaciones realizadas durante la fase controlada con placebo se han descrito previamente. La fase de extensión abierta incluyó visitas programadas cada 3 meses durante los primeros 12 meses y luego visitas programadas cada 6 meses.
Las siguientes evaluaciones se llevaron a cabo en cada visita programada durante la extensión abierta: signos vitales, medicación concomitante, eventos adversos (EA) y evaluación de la recurrencia; un examen neurológico y físico se realizó cada 6 meses; cada 12 meses se realizaron electrocardiogramas; pruebas de laboratorio de seguridad y pruebas séricas de embarazo; y se tomaron imágenes por resonancia magnética en el basal (mes 0), mes 6, mes 12 y mes 36 del estudio.
Los criterios de valoración del estudio fueron la tasa anualizada de recurrencia (TAR); el tiempo hasta la primera recurrencia; cantidad de lesiones realzadas con gadolinio en T1; cantidad de lesiones nuevas o agrandadas en T2; cantidad de lesiones activas en el mes 6 que se convirtieron en lesiones hipointensas en T1 en el mes 36.
Setecientos dieciséis iniciadores tempranos (76.0%) y 325 iniciadores tardíos (70.0%) completaron los 36 meses de tratamiento al momento de la fecha de corte de datos (junio 16, 2014).
Doscientos cuarenta pacientes (143 iniciadores tempranos y 97 iniciadores tardíos) discontinuaron durante la fase de extensión abierta. Los motivos principales para la discontinuación fueron retiro del consentimiento (84 iniciadores tempranos y 59 iniciadores tardíos) seguido por eventos adversos (22 iniciadores tempranos y 21 iniciadores tardíos).
La media de la tasa anualizada de recurrencia fue significativamente inferior para los iniciadores tempranos que para los iniciadores tardíos durante el primer año de tratamiento (año 1; risk ratio [RR] es igual 0.65; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.537–0.793; p menor que 0.0001).
Durante la fase de extensión abierta, luego del cambio de placebo a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana en el grupo con inicio tardío, la tasa anualizada de recurrencia fue similar en los iniciadores tempranos y en los iniciadores tardíos en el año 2 (RR es igual 0.944, IC del 95%: 0.716–1.245; p es igual 0.6837) y en el año 3 (RR es igual 1.043, IC del 95%: 0.782–1.391; p es igual 0.7756).
El tiempo hasta la primera recurrencia fue significativamente más prolongado en los iniciadores tempranos comparado con los iniciadores tardíos (hazard ratio es igual 0.746; IC del 95%: 0.628– 0.887; p es igual 0.0009).
Los iniciadores tempranos tuvieron significativamente menos lesiones realzadas con gadolinio en T1 que los iniciadores tardíos en el mes 6 (RR es igual 0.617; IC del 95%: 0.465–0.818; p es igual 0.0008) y en el mes 12 (RR es igual 0.494; IC del 95%: 0.351–0.695; p menor que 0.0001) y tuvieron significativamente menos lesiones nuevas/agrandadas en T2 que los iniciadores tardíos en el mes 6 (RR es igual 0.776; IC del 95%: 0.640–0.941; p es igual 0.0099) y en el mes 12 (RR es igual 0.542; IC del 95%: 0.432–0.681; p menor que 0.0001).
La cantidad de lesiones activas en el mes 6 que se convirtieron en lesiones hipointensas en T1 en el mes 36 fue significativamente menor para los iniciadores tempranos (RR es igual 0.685; p es igual 0.0260).
Las incidencias de eventos adversos y eventos adversos serios fueron comparables entre los iniciadores tempranos y los iniciadores tardíos durante la fase de extensión abierta. Los eventos adversos fueron coincidentes con el perfil de seguridad de acetato de glatiramer 20 mg/mL diarios y no se observaron nuevas señales de seguridad.
La incidencia de eventos adversos en el grupo con inicio tardío durante la fase de extensión abierta fue comparable con la incidencia de eventos adversos en el grupo acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana durante la fase controlada con placebo (ambos grupos con una exposición comparable).
La incidencia de eventos adversos específicos de acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana, incluyendo reacciones en el sitio de inyección, fue similar entre la fase controlada con placebo y la de extensión. Los eventos adversos específicos a la población general, como infecciones, se vieron levemente incrementados durante la fase abierta en comparación con la fase controlada con placebo. Sin embargo, esto fue consistente con la mayor exposición a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana.
La incidencia global de eventos adversos serios fue mayor durante la fase de extensión abierta comparada con la fase controlada con placebo. Sin embargo, esto fue coincidente con el mayor tiempo de exposición a acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana. Hubo una muerte en el grupo con inicio temprano debido a falla cardíaca en un fumador masculino de 41 años de edad con un antecedente previo de infarto de miocardio. Los resultados post-mortem demostraron cardioesclerosis post infarto.
La incidencia de reacciones inmediatas luego de la inyección (clasificadas de acuerdo con la definición de Estados Unidos) durante la fase abierta fue comparable con la observada durante la fase controlada con placebo.
Conclusiones
• El tratamiento con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana durante 3 años demostró un mantenimiento sostenido de la eficacia.
• El tratamiento temprano con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana provocó reducciones sostenidas en la tasa anualizada de recurrencia y actividad de la lesión.
• Coincidente con los resultados de la fase controlada con placebo del estudio GALA, los iniciadores tardíos que pasaron al tratamiento con acetato de glatiramer 40 mg/mL tres veces por semana a los 12 meses experimentaron una cantidad reducida de recurrencias comparado con el año anterior mientras estaban bajo tratamiento con placebo.
• En comparación con los pacientes iniciadores tardíos, los iniciadores tempranos habían reducido la evolución de las lesiones activas en el mes 6 a agujeros negros crónicos en el mes 36.
• No se identificaron nuevas señales de seguridad y los eventos adversos fueron coincidentes con el perfil de seguridad bien establecido de acetato de glatiramer.
Referencias
1. Boster A, et al. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4:319-332.
2. Data on file. Glatiramer acetate exposure (June 30, 2014). Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
3.Glatiramer acetate solution for subcutaneous injection [package insert]. Teva Pharmaceutical Industries Ltd.; 2014.
4. Khan O, et al. Ann Neurol 2013; 73:705-713.
