Congreso AAN – Retardando la atrofia cerebral en la EM: ¿Cuál es la situación actual?
En el Congreso de la Academia Americana de Neurología (AAN), realizado en Filadelfia, Estados Unidos, se discutió, entre otras destacadas ponencias, la situación actual en el retardo de la atrofia cerebral en la Esclerosis Múltiple (EM).
El primer resultado relacionado con la atrofia cerebral con una droga inyectable de primera línea provino de un análisis post-hoc de los datos del segundo año de tratamiento con interferon-B1a (IFN-B1a), en el que se observó una reducción de la atrofia cerebral del 55%, en comparación con placebo.
Este resultado parece espectacular, pero es difícil de interpretar porque este estudio pivote tuvo un diseño extraño, ya que los pacientes abandonaban el ensayo cuando alcanzaban un punto final de invalidez, de modo que durante el segundo año permanecieron los pacientes que evolucionaron relativamente bien, y las imágenes finales fueron obtenidas en esa población.
A pesar de que esta evidencia no es muy sólida abrió la posibilidad de que los agentes efectivos sobre las recidivas y la invalidez tengan también efecto sobre la atrofia cerebral.
En un segundo estudio, que comparó la dosis de 30 mcg con la de 60 mcg de IFN-B1a, la tasa de pérdida de volumen cerebral fue similar a la esperada con placebo (aunque no hubo una rama placebo en este ensayo), pero luego se desaceleró hasta alcanzar una tasa de 0.4%/año durante el segundo y el tercer año, una tasa comparable a la que se puede obtener con las modernas terapias y mucho menor a la esperada en la EM librada a su evolución natural.
Esta evidencia parece convincente, pero no hay estudios aleatorizados, a doble-ciego, controlados contra placebo, que demuestren que este es un efecto real definido.
Un estudio retrospectivo más reciente encontró una tasa de reducción del volumen cerebral de 0.5%/año con IFN-B en bajas dosis a lo largo de 5 años, significativamente inferior a la proyectada en 5 años en pacientes sin tratamiento durante 8 meses a 2 años, pero también significativamente inferior a la correspondiente al tratamiento con IFN-B en altas dosis.
A pesar de tratarse de la misma molécula esta observación abre la posibilidad de que los interferones tengan efectos diferentes sobre la atrofia; tal como ocurre con otros compuestos que muestran efectos similares sobre algunas variables de eficacia, pero muy distintos sobre la atrofia.
En el ensayo PRISMS, sobre el que se basó la aprobación de IFN-B, no se observó ninguna diferencia en la tasa de declinación del volumen cerebral —una de las variables preespecificadas del estudio— entre las dosis altas de IFN-B (22 o 44 mcg 3 veces por semana) y placebo a lo largo de 2 años de tratamiento. La tasa de reducción fue elevada, de 0.8%/año, y sostenida a lo largo de los 2 años.
Estos datos indican que la terapia de elevada potencia con altas dosis y frecuencia de administración con IFN-B fue muy efectiva sobre las recidivas y la invalidez, pero no tuvo efecto mensurable sobre la atrofia cerebral.
Con IFN-B-1B la situación es algo menos clara, ya que cuando se realizaron los estudios para su aprobación la atrofia cerebral no era una de las variables que se medían.
En un estudio más reciente se encontró un efecto similar al de IFN-B, con una gran velocidad de reducción del volumen cerebral durante el primer año (1.3%/año) que sugiere pseudoatrofia, y luego una tasa baja durante el segundo y el tercer año.
En el ensayo BEYOND se comparó la terapia con acetato de glatiramer versus IFN-B1b. Durante el segundo y el tercer año no hubo diferencias significativas entre ambos tratamientos, aunque en el primer año los resultados con acetato de glatiramer fueron ligeramente superiores, en comparación con una tasa de 0.9%/ año con IFN-B1b (no hubo comparador con placebo).
Los resultados de este estudio fueron un poco raros porque prácticamente no hubo atrofia a lo largo del segundo y el tercer año.
En el ensayo comparativo entre IFN-B1a y acetato de glatiramer resultó levemente superior sobre una reducción de volumen cerebral de 1.24% a lo largo de 2 años (0.6 – 07%/año) con IFN-B (1.073% con IFN-B1b; p=0.018).
En conjunto, estos datos indicaron que IFN-B podría ser efectivo para disminuir la atrofia cerebral de la EM, pero los resultados no fueron lo suficientemente sólidos ya que IFN en dosis altas, al menos IFN-B , no tuvo efecto sobre la atrofia cerebral a lo largo de 2 años; mientras que acetato de glatiramer fue levemente superior.
Como consecuencia de la era del IFN, los inyectables y las piezas faltantes de información la cuestión de la atrofia cerebral terminó siendo considerada como muy compleja para ser tenida en cuenta.
Posteriormente se llevó a cabo una nueva generación de ensayos clínicos, con mejores imágenes, más reproducibles entre distintos centros y con mejores herramientas de procesamiento.
Teriflunomida es una droga que mostró una reducción de alrededor del 30% en la tasa de recidivas y la progresión de la invalidez, además de un efecto robusto sobre las lesiones en T2. No obstante, no hubo efecto sobre la atrofia cerebral, tanto considerando el cerebro total (una variable preespecificada) como la atrofia de materia gris (el aspecto probablemente más importante).
En cambio, se apreció un ligero aumento del volumen de la sustancia blanca a lo largo de 2 años con la dosis aprobada de 14 mg, un efecto de significado incierto, sobre todo teniendo en cuenta la ausencia de cambios a nivel del cerebro total y la sustancia gris.
Dimetil fumarato ha mostrado una reducción de alrededor del 50% en las recidivas y del 20%–30% de la invalidez en el análisis global.
En el ensayo DEFINE se midió la atrofia cerebral entre el 6º mes y los 2 años de tratamiento (en el estado estacionario) intentando obviar el efecto inicial de pseudoatrofia.
Con la dosis aprobada de dimetil fumarato de 2 veces al día se observó una disminución de la pérdida de volumen cerebral del 30%, en comparación con placebo, pero con la dosificación de 3 veces al día la disminución fue menor y no difirió significativamente de la del placebo.
En el estudio CONFIRM no se apreció efecto sobre la atrofia cerebral con ninguna de las dos dosis, y el efecto de acetato de glatiramer tampoco difirió significativamente del de placebo.
En síntesis, sobre la atrofia cerebral de la EM dimetil fumarato con la dosis aprobada mostró resultados alentadores en un estudio y ningún efecto en el otro ensayo.
Con natalizumab, una droga con efecto muy potente sobre las recidivas en el estudio AFFIRM la tasa de reducción del volumen cerebral fue bastante baja: del 0.4%/año; y la tasa de pérdida de volumen cerebral aumentó 40%, en comparación con placebo, durante el primer año, para luego reducirse 55% versus placebo durante el segundo año (1) , probablemente el mejor ejemplo disponible del efecto de pseudoatrofia.
Esta conclusión encuentra más sustento incluso si se tiene en cuenta que la población incluida tenía EM muy activa, con una tasa de recidivas en el año previo al estudio de 1.0, y durante el estudio la tasa de recidivas en el grupo placebo fue de 0.7; es decir, que estos pacientes probablemente tenían mucho edema cerebral y lesiones intensificadas con Gd que al reducirse con una terapia muy potente produjeron el efecto de pseudoatrofia cerebral.
Sería útil evaluar retrospectivamente la información de este estudio para confirmar esta hipótesis; lamentablemente, no hay datos de extensión para evaluar qué ocurrió durante los años siguientes del tratamiento. Aunque con respecto a la atrofia cerebral por la forma en que se recogieron y evaluaron los datos los resultados a lo largo de 2 años de tratamiento fueron negativos con natalizumab.
En un estudio muy pequeño (N = 26) de cognición en pacientes que estaban siendo tratados, la mayoría con IFN-B (es decir, pacientes sin EM muy activa), se tomaron imágenes de RMN a lo largo de un seguimiento promedio de 18 meses.
Los pacientes que pasaron a recibir natalizumab mostraron una reducción muy pequeña del volumen cerebral, de sólo el 0.4%; mientras que los que recibieron IFN-B exhibieron una disminución del 1.2% (p=0.05). Esta observación concuerda con las antes mencionadas.
Alemtuzumab ha sido aprobado provisoriamente en el Reino Unido para el tratamiento de la EM.
Los ensayos clínicos no tuvieron placebo como comparador. IFN-B fue seleccionado como el más efectivo de los interferones sobre las recidivas y la invalidez.
Aunque, por lo antes expuesto, IFN-B no sería el mejor comparador para evaluar la efectividad sobre la atrofia cerebral.
En el estudio CARE-MS I en pacientes sin tratamiento previo la tasa de disminución del volumen cerebral con IFN-B fue del 0.75%/año y, en comparación, alemtuzumab la redujo el 42%, llevándola al 0.4%/año (2) .
En el estudio CARE-MS II, en pacientes previamente tratados, tal como era de esperar, con una menor probabilidad de efecto de pesudoatrofia en esta población, la tasa de declinación del volumen cerebral con IFN-B fue mucho menor, aunque, de todos modos, alemtuzumab la redujo significativamente 24% (3) .
En síntesis, alemtuzumab demostró un efecto robusto de disminución de la atrofia cerebral en la población sin tratamiento previo y también en la previamente tratada.
Con el agente oral fingolimod en el ensayo FREEDOMS se observó una reducción del 35% de la tasa de disminución del volumen cerebral a lo largo de 2 años, en comparación con placebo (4) .
La tasa de declinación del volumen cerebral en el grupo placebo fue del 0.6%/año. Ya se ha hecho referencia a la tasa de declinación en la población normal, que es del orden del 0.2%–0.3%/año; es decir, que el 50% de reducción de la tasa de pérdida de volumen cerebral correspondería a su normalización y, por lo tanto, un efecto del 35% de reducción representa el 70% del efecto máximo teóricamente alcanzable.
Notablemente, la disminución del 35% en la tasa de pérdida de volumen cerebral ya se observó a los 6 meses de tratamiento con fingolimod, lo que lleva a preguntarse sobre el efecto de pseudoatrofia.
La mayoría de los pacientes incluidos en el estudio FREEDOMS estaba con tratamiento previo, y la tasa de recidivas antes y durante el estudio no fue muy elevada, de modo que no se trató de una población con enfermedad muy activa en la que se esperaba un notable fenómeno de pseudoatrofia.
Cuando se dividió a los pacientes según la presencia de lesiones positivas para Gd en el subgrupo con lesiones positivas no hubo diferencia entre fingolimod y placebo durante el primer año, un fenómeno atribuible al efecto de pseudoatrofia; mientras que durante el segundo año la reducción de la pérdida de volumen cerebral con fingolimod fue claramente evidente.
En el subgrupo de pacientes sin lesiones intensificadas con Gd la disminución de la pérdida de volumen cerebral fue evidente ya a los 6 meses, al momento de obtenerse la primera imagen (5) .
Como el subgrupo de pacientes sin lesiones positivas para Gd fue el doble de tamaño que el otro subgrupo los resultados de la población global del ensayo mostraron la reducción significativa de la atrofia cerebral a los 6 meses de tratamiento.
A diferencia de lo encontrado con varios otros compuestos los resultados del estudio FREEDOMS II, un trabajo de diseño similar al de FREEDOMS pero llevado a cabo en una población distinta, mostraron resultados prácticamente idénticos, con una reducción del 33% en la tasa de declinación del volumen cerebral, que fue apreciable a los 6 meses de tratamiento con fingolimod y sostenida a lo largo de los 2 años del ensayo (6) .
En el estudio TRANSFORMS la terapia con fingolimod redujo 32% la tasa de atrofia cerebral a lo largo de un año, en comparación con IFN-B (7) , un resultado concordante con los demás si se tiene en cuenta que IFN-B pareció exhibir una tasa de reducción del volumen cerebral similar a la de placebo durante el primer año de tratamiento.
En el estudio de extensión de FREEDOMS fingolimod mostró una tasa de atrofia cerebral constante del 0.4%/año a lo largo de 4 años.
Los resultados del grupo que recibió placebo durante los 2 años de FREEDOMS deben interpretarse con cautela, ya que los que entraron a la fase de extensión fueron los que estaban dispuestos a seguir con el mismo tratamiento y, quizá, tenían menor tasa de atrofia cerebral.
De todos modos, al pasar a recibir fingolimod durante la fase de extensión la tasa de atrofia cerebral del 0.6%/año con placebo pasó a ser del 0.4%/año.
Al final de los 4 años la atrofia cerebral fue 27.6% menor en el grupo que recibió fingolimod durante los 4 años, reflejando que la pérdida de masa cerebral durante los dos primeros años fue irreversible en el otro grupo.
En síntesis, los efectos de las terapias sobre la atrofia cerebral de la EM son:
• IFN-B podría tener efecto, pero los datos no son muy confiables.
• Interferon en dosis altas no tuvo efecto.
• Acetato de glatiramer podría tener algún efecto.
• Teriflunomida no tuvo efecto, la observación sobre la sustancia blanca fue de significado incierto.
• Dimetil fumarato no mostró efecto consistente.
• Natalizumab no mostró efecto a lo largo de 2 años, pero podría tenerlo.
• Alemtuzumab mostró un efecto robusto en pacientes con y sin terapia previa.
• Fingolimod mostró resultados robustos y consistentes a lo largo de los 3 estudios.
Referencias:
1 Miller DH; Soon D; Fernando KT; MacManus DG; Barker GJ; Yousry TA, et al. MRI outcomes in a placebo-controlled trial of natalizumab in relapsing MS. Neurology 2007 Apr 24;68(17):1390–401.
2 Cohen JA; Coles AJ; Arnold DL; Confavreux C; Fox EJ; Hartung H-P, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012 Nov 24;380(9856):1819–28.
3 Coles AJ; Twyman CL; Arnold DL; Cohen JA; Confavreux C; Fox EJ, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012 Nov 24;380(9856):1829–39.
4 Kappos L; Radue E-W; O’Connor P; Polman C; Hohlfeld R; Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010 Feb 4;362(5):387–401.
5 Radue E-W; O’Connor P; Polman CH; Hohlfeld R; Calabresi P; Selmaj K, et al. Impact of fingolimod therapy on magnetic resonance imaging outcomes in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol 2012 Oct;69(10):1259–69.
6 Calabresi PA; Radue E-W; Goodin D; Jeffery D; Rammohan KW; Reder AT, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014 Jun;13(6):545–56.
7 Cohen JA; Barkhof F; Comi G; Hartung H-P; Khatri BO; Montalban X, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010 Feb 4;362(5):402–15.
