Congreso ACC – Lecciones desde la falla cardíaca izquierda: Perspectiva sobre los puntos finales y el diseño de los ensayos en la hipertensión arterial pulmonar
En San Francisco, Estados Unidos en la reunión anual de la Academia Americana de Cardiología, se profundizaron temas como la evolución en el diseño de los estudios clínicos en la hipertensión arterial pulmonar.
A propósito de ciertas consideraciones generales sobre estudios clínicos se puede decir que los ensayos aleatorizados y controlados constituyen la principal herramienta de investigación para evaluar las intervenciones médicas. Pero existen ciertas áreas donde hay un debate activo: i) diseño más correcto: ii) análisis; iii) interpretación clínica.
Actualmente se hace énfasis en demostrar la significancia estadística y no existe consenso claro sobre cuál magnitud de diferencia es prácticamente clínicamente significativa o importante.
Los puntos finales en los estudios clínicos pueden ser:
• Puntos finales clínicos “verdaderos”: Medición que es de importancia clínica para el paciente (por ejemplo: mortalidad o calidad de vida).
• Puntos finales sustitutos: Mediciones que pueden sustituir a un punto final verdadero con el propósito de comparar intervenciones o tratamiento específicos.
En general tienden a ser biológicamente cercanos al proceso de la enfermedad.
• Puntos finales combinados: Los componentes pueden ser vistos como aspectos de un mismo proceso biológico subyacente con la finalidad de cuantificar el efecto global del tratamiento. Se piensa que mejoran la eficiencia del ensayo y se están usando cada vez más en los diversos estudios clínicos.
Hay un extenso interés en el uso de los puntos finales sustitutos en varios estados de enfermedad, ya que:
• Generan una evaluación más rápida de las intervenciones terapéuticas.
• Producen reducciones en el costo, en el tamaño de la muestra y en la duración de los estudios aleatorizados y controlados.
• Son útiles en los estudios aleatorizados de fase II para evaluar las promesas de intervención terapéutica.
Para que un punto final sustituto sea efectivo el efecto de la intervención sobre el sustituto debe predecir en forma confiable el efecto sobre los resultados clínicos.
Los puntos finales en los estudios clínicos de falla cardíaca generalmente son:
• Puntos finales clínicos “verdaderos”: i) mortalidad; ii) síntomas y calidad de vida.
• Puntos finales sustitutos: i) hemodinámicos; ii) marcadores del sistema nervioso autónomo; iii) neurohormonas;
iv) capacidad para realizar ejercicios; v) dimensiones del ventrículo izquierdo y fracción de eyección.
• Puntos finales combinados: i) mortalidad por todas las causas u hospitalización por todas las causas; ii) muerte por enfermedad cardiovascular o primera hospitalización por un evento de enfermedad cardiovascular; iii) hospitalización por eventos adversos cardíacos mayores o muerte por todas las causas.
En la actualidad hay un número incrementado de estrategias farmacológicas disponibles para la falla cardíaca, lo que conduce a la revaloración de puntos finales utilizados para evaluar la eficacia terapéutica, lo que a su vez aumenta el interés en los puntos finales sustitutos.
Estos puntos finales pueden aumentar el conocimiento sobre los mecanismos de acción de las terapias; consecuentemente, pueden ayudar o influenciar la práctica clínica.
Pero es importante aclarar que no hay un punto final sustituto bien establecido para la falla cardíaca.
Una mirada sobre los puntos finales seleccionados en la investigación clínica sobre falla cardíaca muestra que el punto final más elegido es la mortalidad por todas las causas, aunque también es frecuente la mortalidad por causa cardiovascular y hospitalización por falla cardíaca.
En la actualidad se deben realizar algunas consideraciones sobre la investigación clínica de la falla cardíaca, a saber:
• El número de terapias utilizadas para el tratamiento de la falla cardíaca se está incrementando; mientras que está disminuyendo la mortalidad:
– la reducción de la mortalidad es el gold stand–ard de los puntos finales.
• Para demostrar una ventaja en el incremento de la supervivencia de una nueva terapia pueden ser relativamente prohibitivos: i) el requerimiento de un gran tamaño de muestra; ii) la larga duración del estudio.
• Los criterios de ingreso de los pacientes y los puntos finales apropiados para el estudio son los desafíos actuales para el diseño de estudios clínicos aleatorizados y controlados en falla cardíaca.
• Los puntos finales combinados representan un área de debate activo y de intenso escrutinio.
• Los puntos finales de resultados combinados estándar son necesarios para ensayos que enrolen pacientes hospitalizados y para los ingresados como pacientes ambulatorios que puedan ser ampliamente aplicados a los estudios clínicos aleatorizados y controlados en falla cardíaca.
Las recomendaciones de la task force sobre los puntos finales de ensayos clínicos dadas en el 4º Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar realizado en Dana Point, California, Estados Unidos, 2008, establecen que:
• Los puntos finales primarios deben ser clínicamente relevantes, sensibles a los efectos del tratamiento y medibles e interpretables.
• Los puntos finales secundarios deben complementar los puntos finales primarios. Pueden ser de 2 tipos: i) similares a los puntos finales primarios, es decir, clínicamente relevantes y pueden ser considerados para nuevas indicaciones de las drogas; y ii) puntos finales de “bienestar” (feel good endpoints) que muy probablemente no conduzcan a una nueva indicación o cambio de label, pero provean un reaseguro sobre el punto final primario. Además, algunos puntos finales secundarios pueden ser exploratorios o generadores de hipótesis.
El test de la caminata de 6 minutos (6MWT) es el punto final primario más frecuente en los ensayos clínicos sobre la HAP. Este test correlaciona con el pico de capacidad aeróbica y ha demostrado tener significancia pronostica en la HAP. Está aceptado por las agencias reguladoras, y su utilización ha conducido a la aprobación de varios agentes farmacológicos.
Ahora bien, ¿ el 6MWT es un punto final sustituto verdadero en la hipertensión arterial pulmonar ?:
• La 6MWD (distancia caminada en 6 minutos) basal está asociada con la función cardíaca, calidad de vida y la clase funcional.
• La 6MWD basal está asociada con la supervivencia subsecuente.
• El cambio en la 6MWD presenta resultados conflictivos para predecir supervivencia.
El análisis en pool de 10 estudios clínicos aleatorizados y controlados de Gabler NB, et al. (Circulation 2012) tuvo como objetivo validar la diferencia en la 6MWD contra la probabilidad de eventos clínicos en ensayos de la HAP.
Fue un análisis en pool de datos de pacientes de 10 estudios controlados y aleatorizados en la HAP (n es igual a 2404) en el que se debían rechazar 4 hipótesis nulas para dar soporte a la 6MWD como punto final sustituto/mediador.
Las hipótesis nulas fueron:
• La asignación del tratamiento tiene un efecto significativo sobre la 6MWD desde el basal a las 12 semanas.
• La 6MWD tiene un efecto significativo sobre la probabilidad de eventos clínicos.
• La asignación del tratamiento tiene un efecto significativo sobre la probabilidad de eventos clínicos.
• El efecto de la asignación del tratamiento sobre la probabilidad de eventos clínicos está atenuado cuando se adiciona la 6MWD al modelo.
Los resultados de este análisis en pool mostraron que:
• La asignación a tratamiento activo versus placebo tuvo una gran diferencia en D6MWD (media de la diferencia en la D6MWD 22.2 metros; [IC 95%: 15.6 a 28.9 metros]).
• Las diferencias más grandes en D6MWD redujeron significativamente la probabilidad de eventos clínicos a las 12 semanas de seguimiento (OR: 0.89; IC 95%: 0.87 a 0.91) por incremento de 10 metros en la 6MWD.
• La asignación a tratamiento activo versus placebo disminuyó significativamente la probabilidad relativa de eventos clínicos a las 12 semanas (OR: 0.43; IC 95%: 0.31 a 0.59).
• El efecto de la asignación de tratamiento sobre el desarrollo de eventos clínicos fue atenuado con la adición de la 6MWD al modelo (OR: 0.52; IC 95%: 0.37 a 0.73).
• El cambio en la 6MWD constituyó el 22.1% del efecto del tratamiento sobre la probabilidad de desarrollar un evento clínico (p menor que 0.001).
• No se observó una interacción significativa entre el tratamiento y el cambio en la 6MWD (estimado: 0.002 [IC 95%: -0.002 a 0.006], p es igual a 0.25).
Por otra parte, el metaanálisis de 22 estudios controlados y aleatorizados que valoraron la 6MWD en pacientes con HAP e incluyeron el reporte de puntos finales clínicos n es igual a 3112 fue llevado a cabo por Savarese G, et al. (J Am Coll Cardiol 2012) tuvo como objetivo verificar si la mejoría en la 6MWD estuvo asociada con el resultado clínico en la HAP.
El estudio se realizó para evaluar la influencia del tratamiento sobre los resultados.
Se realizó un análisis de meta regresión para examinar la relación entre el cambio en la 6MWD y los resultados.
El resultado del metaanálisis mostró que los tratamientos activos condujeron a una disminución significativa en:
• La mortalidad por todas las causas: OR: 0.429 (IC 95%: 0.277-0.664; p menor que 0.01).
• La hospitalización por hipertensión arterial pulmonar y/o trasplante de pulmón o de corazón-pulmón: OR: 0.442 (IC 95%: 0.309-0.632; p menor que 0.01).
• El inició de terapia de rescate para HAP: OR: 0.555 (IC 95%: 0.347-0.889; p menor que 0.01).
• Los resultados combinados: OR: 0.400 (IC 95%: 0.313- 0.510; p menor que 0.01).
Además, no se detectó relación entre los cambios en la 6MWD y los resultados.
Ciertas consideraciones actuales sobre la 6MWD muestran que este test no permitió una distinción clara entre las distintas terapias.
Además, se han observado algunas disparidades en ciertos recientes estudios controlados y aleatorizados, ya que el efecto del tratamiento sobre la 6MWD difirió del efecto en los estudios históricos con monoterapia.
Es importante señalar que la evaluación del cambio en la capacidad de ejercicio es una medición importante de resultados, por lo que se deberían explorar metodologías alternativas.
Con respecto al tiempo hasta el empeoramiento clínico se puede decir que las definiciones difieren a partir de los estudios más tempranos en hipertensión arterial pulmonar (HAP).
Las recomendaciones de la task force sobre los puntos finales de ensayos clínicos dadas en el 4º Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar realizado en Dana Point. California, Estados Unidos, 2008, establecen que:
• El tiempo hasta el empeoramiento clínico (TtCW) debería ser un punto final primario para los ensayos de fase III o para los ensayos pivote.
• Los ensayos con TtCW como punto final primario serán de mayor duración.
• La adjudicación de los eventos debe ser obligatoria.
• Se recomienda una definición uniforme de TtCW.
Es importante tener presente que la utilización del TtCW como punto final primario requiere estudios más grandes y más prolongados. Se justifica un cambio hacia el diseño de ensayos guiados por eventos.
Los resultados de calidad de vida son herramientas utilizadas en pacientes con HAP que incluyen:
• El cuestionario respiratorio de St. George.
• El cuestionario de Minnesota: Viviendo con Falla Cardíaca.
• El cuestionario de Insuficiencia Cardíaca Crónica.
• Medical Outcomes Study Short Form-36. Sin embargo, existe necesidad de desarrollar y validar herramientas de calidad de vida específicas para la HAP para ser utilizadas en estudios controlados y aleatorizados.
Ya hay intentos en marcha para desarrollar estas herramientas específicas.
El ambiente de los estudios controlados y aleatorizados se está tornando cada vez más complejo.
Varios diseños de estudios clínicos han sido propuestos o utilizados para los estudios controlados y aleatorizados en poblaciones con HAP.
Los estudios controlados contra placebo todavía son considerados los diseños más robustos para evaluar nuevas terapias.
Sin embargo, debido a que muchos pacientes ya están recibiendo, o tienen acceso a algún tipo de terapia aprobada, los ensayos de monoterapia controlados contra placebo podrían ser considerados no–éticos.
Los estudios aleatorizados controlados contra placebo podrían ser utilizados razonablemente cuando los nuevos tratamientos sean adicionados a la terapia estándar y comparados contra placebo sumado a la terapia estándar.
Otro de los enfoques podría ser realizar comparaciones cabeza a cabeza llevando a cabo estudios de la no–inferioridad.
Pero uno de los principales obstáculos para este tipo de estudio es el tamaño de la muestra que frecuentemente debe ser superior a 500 pacientes, lo que limita la posibilidad de realizar este estudio en términos de costo y de reclutamiento de pacientes.
Los estudios de discontinuación presentan algunas potenciales consideraciones éticas relacionadas con la discontinuación del tratamiento; mientras que la terapia de inducción requiere evidencias sobre el tratamiento combinado para desarrollar la mejor estrategia.
Los estudios clínicos presentes y futuros en HAP muestran que:
• Los puntos finales se alejan de los puntos finales funcionales sustitutos (por ejemplo: 6MWD) moviéndose hacia puntos finales de morbilidad/mortalidad.
• Los estudios clínicos serán más grandes, de duración más prolongada y manejados por eventos.
• Adicionalmente se hará foco en protocolos de terapia add-on/de combinación.
SERAPHIN (n es igual a 742), GRIPHON (n es igual a 1150) y AMBITION (n es igual a 545) son estudios con puntos finales de morbilidad/ mortalidad.
En el estudio SERAPHIN el punto final primario es el tiempo hasta el primer evento de morbilidad o mortalidad constituido por muerte o septostomia auricular o trasplante de pulmón o iniciación de prostanoides por vía IV o SC u otro empeoramiento de la HAP.
Se considera empeoramiento de la HAP a i) una disminución de, al menos, 15% en la 6MWD confirmada por 2 tests en días diferentes, y ii) empeoramiento de los síntomas de la HAP, lo cual debe incluir un aumento en la clase funcional, o bien aparición o empeoramiento de síntomas de falla cardíaca derecha; y iii) necesidad de un nuevo tratamiento para la HAP con: a) prostanoides orales o inhalatorios; b) inhibidores orales de la 5 fosfodiesterasa; c) antagonistas del receptor para la endotelina después de la discontinuación del estudio o diuréticos IV.
En el estudio GRIPHON el punto final primario fue el tiempo hasta el primer evento de morbilidad o mortalidad constituido por muerte (mortalidad por todas las causas) u hospitalización por empeoramiento de la HAP o empeoramiento de la HAP que dé como resultado una necesidad de trasplante de pulmón o de septostomia auricular con balón o iniciación de prostanoides por vía IV o SC u oxigenoterapia crónica por empeoramiento de la HAP o progresión de la enfermedad.
Se considera progresión de la enfermedad en pacientes en clases funcionales I o II en el basal a la disminución en la 6MWD desde el basal de, al menos 15%, confirmada por 2 test en días diferentes dentro de las 2 semanas y al empeoramiento de la clase funcional.
Mientras que para los pacientes en clases funcionales III o IV en el basal la progresión de la enfermedad está determinada por: i) la disminución en la 6MWD desde el basal de, al menos 15% confirmada por 2 tests en días diferentes dentro de las 2 semanas; y ii) la necesidad de tratamiento adicional para la HAP.
El estudio AMBITION tuvo como punto final primario el tiempo hasta el primer evento de falla clínica.
A modo de resumen se puede comentar que:
• Los puntos finales se alejan progresivamente de los puntos finales sustitutos y se aproximan a los puntos finales de morbilidad/mortalidad.
• Es importante focalizar más en los protocolos add-on o de combinación.
• Los estudios clínicos deberán ser más grandes, de mayor duración y manejados por eventos.
