CONGRESO ACC – RESOLUCIÓN DE LAS DIFERENCIAS SOBRE LOS EVENTOS TROMBÓTICOS
En el tradicional Congreso organizado por el Colegio Americano de Cardiología (ACC) realizado en la ciudad Washington, Estados Unidos, se expuso la Resolución de las diferencias sobre los eventos trombóticos.
El tromboembolismo venoso (TEV) refiere a una enfermedad que comienza como trombosis venosa profunda (TVP) y que puede progresar a una embolia pulmonar (EP).
La TVP es una condición que ocurre cuando un coágulo de sangre (trombo) se forma en una de las venas profundas del cuerpo, por lo general en parte inferior de la pierna y el muslo. Una EP ocurre cuando todo o parte de ese trombo originado en las venas profundas se separa de la pared del vaso entra en el torrente sanguíneo y obstruye las arterias pulmonares.
Las implicancias clínicas del tromboembolismo venoso deben ser consideradas, como ejemplo, solamente en los Estados Unidos son ingresados anualmente en los hospitales más de 550.000 pacientes para el tratamiento de esta patología y los pacientes son de edad cada vez más avanzada. Es por eso que los profesionales de la salud no se deben subestimar el impacto del tromboembolismo venoso.
En cuanto a la estrategia de tratamiento para el tromboembolismo venoso recomendado por el ACCP (American College of Chest Physician) (1), la misma consiste en un tratamiento de inicio (0 a ~7 días) con un anticoagulante parenteral y una antagonista de la vitamina K (AVK) (RIN 2.0-3.0). En este sentido el ACCP recomienda el inicio temprano del AVK y la continuación de la anticoagulación parenteral por un mínimo de 5 días y hasta que el RIN sea es mayor o igual que 2.0 por al menos 24 horas. En el tratamiento prolongado (~7 días a ~3 meses) AVK (RIN 2.0-3.0) o anticoagulación parenteral y en la extensión del tratamiento (~3 meses por tiempo indefinido) continuar con AVK (RIN 2.0-3.0) o anticoagulación parenteral.
Una alternativa potencial para el TVE podría ser una estrategia con un solo fármaco2, donde se comienza el tratamiento y permanece el paciente con un anticoagulante oral, no se necesita tratamiento puente, tiene un inicio de acción rápido, es de administración oral, no requiere el monitoreo de rutina del RIN y presenta una limitada interacción droga-droga y droga-alimentos.
Rivaroxaban es una de las nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. Es un inhibidor directo y selectivo del factor Xa que cataliza la conversión de protrombina a trombina y que se encuentra en el sitio donde convergen las vías intrínseca y extrínseca.(3) Cada molécula del factor Xa lleva a la generación de varios cientos de moléculas de trombina, (4,5) Actúa antes de la generación inicial de trombina para modular la explosión de trombina (1,2) e inhibe tanto el factor Xa libre como el unido. (3,4)
En cuanto al perfil farmacológico de rivaroxaban podemos decir que es de dosificación oral y presenta una farmacocinética y fármaco dinámica predecible(6, 7)con un inicio rápido alcanzando la concentración plasmática máxima (Cmáx) entre 2 a 4 horas y la inhibición máxima de la actividad del factor Xa en 1 a 4 horas luego de la administración. (7) Tiene un modo dual de aclaramiento (~1/3 se excreta sin cambios por la orina y ~2/3 se excreta como metabolitos inactivos en orina y heces) y la semivida es de 5 a 9 horas en individuos sanos de 20 a 45 años y de 11 a 13 horas en adultos mayores.
No requiere control de rutina de la coagulación. (8, 9)
Rivaroxaban es el primer y único inhibidor selectivo del factor Xa de administración oral que ofrece la versatilidad de indicaciones múltiples que se detallan a continuación:
a) Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular/ embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.
Si bien son limitados los datos sobre la efectividad relativa de rivaroxaban y warfarina para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica cuando el tratamiento con warfarina está bien controlado, el estudio ROCKET AF enroló a 14.264 pacientes y comparó el tratamiento vs. warfarina. En este caso la dosis de rivaroxaban fue de 15 mg una vez al día con la comida de la noche para un aclaramiento de creatinina de 15 a 50 ml/min y de 20 mg una vez al día con la comida de la noche para un aclaramiento de creatinina de mayor que 50 ml/min.
b) Tratamiento de la trombosis venosa profunda y embolia pulmonar
En este caso fue el estudio EINSTEIN que reclutó a 9477 pacientes y comparó el tratamiento vs. enoxaparina/ AVK o placebo. Las dosis de rivaroxaban fueron de 15 mg dos veces al día con la comida durante los primeros 21 días y el día 22, cambió a 20 mg una vez al día con la comida.
c) Reducción del riesgo de recurrencia de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar
También se analizaron paciente del estudio EINSTEIN y comparó el tratamiento vs. enoxaparina/AVK o placebo. Las dosis de rivaroxaban fueron de 20 mg una vez al día con la comida.
d) Profilaxis para la trombosis venosa profunda después de cirugía de reemplazo de rodilla o cadera
El estudio RECORD que enroló a 9011 pacientes tuvo como objetivo este análisis. La droga comparativa fue enoxaparina y los pacientes que tuvieron cirugía de reemplazo de rodilla recibieron 10 mg una vez al día por 12 días y a los que les realizaron cirugía de reemplazo de cadera 10 mg una vez al día por 35 días.
El mayor programa de estudios clínicos de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar se llamó EINSTEIN y reclutó a 9477 pacientes. Fueron 3 estudios clínicos, uno de tratamiento de la TVP (10) (EINSTEIN DVT) en el que participaron 3499 pacientes con TVP confirmada (sin EP sintomática), otro de tratamiento de la EP (11) (EINSTEIN PE) en el que participaron 4832 pacientes con embolia pulmonar confirmada (más menos TVP) y el último de continuación del tratamiento (10 )(EINSTEIN EXT) en el que participaron 1196 pacientes con TVP o EP que ya han completado de 6 a 12 meses de anticoagulación.
En cuanto a los diseños de los estudios EINSTEIN DVT y PE, el período de tratamiento fue de 3, 6 o 12 meses y la decisión de tratar fue tomada por el investigador al momento de la aleatorización. Los pacientes que participaron del estudio EINSTEIN DVT tenían que tener confirmación objetiva de TVP proximal sin EP sintomática (N es igual a 3449) y los que participaron del EINSTEIN PE confirmación objetiva de EP con o sin TVP (N es igual a 4833).
Los pacientes fueron aleatorizados a recibir en una rama enoxaparina, seguida por AVK y en la otra rama de tratamiento 15 mg dos veces al día de rivaroxaban desde el primer día y en el día 21, 20 mg una vez al día.
El criterio primario de valoración de la eficacia fue el TEV sintomático recurrente definido como el compuesto de trombosis venosa profunda recurrente, embolia pulmonar no fatal o embolia pulmonar fatal y el criterio principal de valoración de la seguridad fue el sangrado clínicamente relevante definido como el compuesto de sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante.
Un dato interesante del estudio fue que el 73% de los pacientes aleatorizados a rivaroxaban recibieron al menos una dosis de heparina previa y el resto recibió desde el inicio el agente oral rivaroxaban. Luego de que los investigadores lograron obtener el consentimiento informado todos los pacientes comenzaron con el tratamiento oral.
El estudio EINSTEIN DVT demostró que en pacientes con trombosis venosa profunda sintomática aguda, el tratamiento con rivaroxaban oral fue al menos tan eficaz (no inferior) como el tratamiento convencional con enoxaparina/ AVK, con un perfil de seguridad similar. Rivaroxaban demostró una eficacia no inferior respecto del punto final primario de resultado (36 eventos [2.1%] vs. 51 eventos con enoxaparina más antagonista de la vitamina K [3.0%] (HR: 0.68 [IC 95%: 0.44 – 1.04] p menor que 0.001).
El estudio EINSTEIN DVT demostró que rivaroxaban ofrece un enfoque simple, de única droga para el tratamiento a corto plazo y también para el tratamiento continuado de la trombosis venosa, lo que puede mejorar el perfil beneficio/riesgo de la anticoagulación.
Nuevamente en este estudio, el 92.5% de los pacientes aleatorizados a rivaroxaban recibieron al menos una dosis de anticoagulante parenteral antes del régimen oral.
El estudio EINSTEIN PE evaluó la eficacia y seguridad de rivaroxaban oral en pacientes con embolia pulmonar aguda sintomática. El objetivo principal del estudio fue determinar si rivaroxaban es al menos tan eficaz como enoxaparina más antagonista de la vitamina K, en el tratamiento de pacientes con embolia pulmonar sintomática aguda con o sin trombosis venosa profunda sintomática.
Los resultados de este estudio demostraron que rivaroxaban fue no inferior al tratamiento estándar (margen de no inferioridad 2.0; p es igual a 0.003) para el punto final primario de eficacia, con 50 eventos en el grupo tratado con rivaroxaban (2.1%) vs. 44 eventos en el grupo con tratamiento estándar (1.8%); (HR: 1.12 [IC 95%: 0.75 – 1.68] p es igual a 0,003 para un margen de no inferioridad 2.0; p es igual a 0.57 para superioridad).
Nuevos datos de un análisis en conjunto de los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE en el tratamiento de la trombosis venosa profunda sintomática y la embolia pulmonar mostraron que un régimen de dosis fijas de rivaroxaban fue similarmente efectivo para la recurrencia del tromboembolismo venoso y no inferior a la terapia estándar de tratamiento con enoxaparina/AVK.
Este análisis pre-especificado agrupado, comparó rivaroxaban con la terapia estándar para los puntos finales primarios de eficacia y seguridad, incluidos los análisis de subgrupos para el peso corporal, la edad y la función renal. El análisis de subgrupos mostró muy buenos resultados para el tratamiento con rivaroxaban en determinadas poblaciones de alto riesgo, como los pacientes ancianos, pacientes con diferentes patologías, pacientes con cáncer, y aquellos con coágulos de gran tamaño.
Este conjunto de datos analizados incluyó a todos los pacientes y eventos del estudio EINSTEIN DVT (pacientes con trombosis venosa profunda sintomática y sin embolia pulmonar) y del estudio EINSTEIN PE (pacientes con embolia pulmonar aguda sintomática con o sin trombosis venosa profunda). En total, 8282 pacientes fueron reclutados en los dos estudios (4150 pacientes en el grupo tratado con rivaroxaban y 4131 pacientes en el grupo tratado con enoxaparina/AVK). La edad media de los pacientes fue de 57 años en ambos grupos de tratamiento y el 50% de los pacientes fueron hombres.
Los resultados del análisis agrupado mostraron una eficacia similar de los dos tratamientos. Rivaroxaban demostró eficacia no inferior a enoxaparina/AVK para el punto final primario de eficacia (rivaroxaban: 86 eventos [2.1%], enoxaparina/AVK: (95 eventos [2.3%]; HR: 0.89 [IC 95%: 0.66 – 1.19]; p menor que 0.0001 para la no inferioridad).
Los resultados de los subgrupos de pacientes fueron analizados y en primer lugar se investigó a los pacientes frágiles, es decir aquellos pacientes ancianos (mayores de 75 años), con un peso corporal inferior a 50 Kg., o aquellos con falla renal (clearance de creatinina menor que 50 ml/min) que representaban alrededor de 790 pacientes en cada una de las ramas de tratamiento. Hubo una tendencia a favor de rivaroxaban en la efectividad y una reducción significativa de sangrado mayor cuando se lo comparó con el grupo tratado con enoxaparina/AVK. La recurrencia de tromboembolismo fue de 2.7% en el grupo tratado con rivaroxaban y del 3.8% en el grupo tratado con enoxaparina/AVK. La eficacia fue consistente para rivaroxaban en comparación con enoxaparina/AVK entre los distintos subgrupos de pacientes.
Rivaroxaban logró una reducción del riesgo del 46% del sangrado mayor en comparación con el estándar de tratamiento enoxaparina/AVK
El aumento de la edad y la disminución de la función renal se asociaron con una fuerte reducción del sangrado mayor en favor de rivaroxaban, es por eso que a partir de estos nuevos datos, rivaroxaban debe ser el tratamiento de primera elección en pacientes frágiles ya que ha demostrado ser mucho más seguro que la terapia estándar. La incidencia del sangrado mayor fue consistente para todas las categorías y subgrupos de pacientes.
Finalmente, en el cuadro 10 se muestran los datos del análisis en pool de seguridad de los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE.
Conclusiones
• Rivaroxaban ofrece una estrategia simple de tratamiento, oral e individual para el tratamiento de la TVP y
EP y la reducción del riesgo recurrente de TVP y EP.
• Rivaroxaban ha probado ser al menos tan efectiva como el agente parenteral tradicional enoxaparina/AVK en el tratamiento de la TVP y EP.
• Rivaroxaban se asoció con una reducción estadísticamente significativa del 46% de reducción en el sangrado mayor comparada con enoxaparina/AVK.
• La reducción de la hemorragia mayor en favor de rivaroxaban fue más pronunciada en pacientes de edad avanzada y aquellos con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina menor que 50 ml/min), y fue consistente entre las diferentes categorías de peso corporal, evitando así la necesidad de un ajuste de la dosis de rivaroxaban en estos subgrupos.
• Rivaroxaban oral presenta un mejor perfil riesgo-beneficio en comparación con enoxaparina/AVK para el tratamiento del tromboembolismo venoso sintomático.
Referencias
1.- Kearon C, et al. Chest 2012; 141(suppl 2):ea19S-e494s.
2. – Goldhaber SZ, et al. Lancet 2012; 370(9828):1835-1846
3. Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10(1):61-75
4. Perzborn E, et al. J Thromb Haemost. 2005; 3(3):514-521.
5. Mann KG, et al. J Thromb Haemost 2003; 1(7):1504-1514.
6. Perzborn E, et al. Arterioscler Throm Vasc Biol. 2010; 30(3): 376-381
7. Kubitza D, et al. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78(4):412-421.
8. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011; 365(10):883-891.
9. Mueck W, et al. Clin Pharmacokinet. 2008; 47(3):202-216.
10. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010; 363(26): 2499-2510.
11. EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med. 2012; 366(14): 1287-1297.
