CONGRESO AEEH – ¿QUIÉN DEBERÍA SER TRATADO CON LAS TERAPIAS ACTUALES PARA VHC Y QUIÉN PUEDE ESPERAR?
En su Reunión Anual la Asociación Española para el Estudio del Hígado, efectuada en la ciudad de Madrid, España, se expusieron las Soluciones para los retos en el tratamiento de la infección crónica por el VHC.
Las características principales de un régimen de tratamiento ideal para el VHC son:
• Todo oral.
• Perfil óptimo de seguridad/tolerabilidad.
• Actividad pan-genotípica.
• Eficacia potente a través de todas las poblaciones de pacientes, incluyendo sujetos con enfermedad hepática terminal.
• Barrera alta para la inducción de resistencia.
• Precio sostenible.
• Corta duración del tratamiento.
• Favorable carga de comprimidos.
• Reglas de parada y algoritmo de tratamiento simples.
• Pocas interacciones droga-droga.
• Más del 90% de respuesta viral sostenida.
¿El medicamento para este tratamiento está disponible?
La respuesta es negativa.
Es un hecho bien conocido que el pronóstico de la infección por el VHC está principalmente ligado a la progresión de la fibrosis. Una vez que la cirrosis se haya desarrollado se podrán reconocer varias características clínicas que abarcan desde una cirrosis temprana (compensada) a una cirrosis más severa (descompensada) y una enfermedad hepática terminal.
La cirrosis compensada puede incluir pacientes con un estadio muy precoz de la enfermedad que frecuentemente son diagnosticados durante una evaluación incidental de hepatitis crónica por histología (F3 Metavir, o F4 Ishak) o por elastografía transitoria (rigidez mayor o igual que 9.5 menor que 12.5 kPa).
Frecuentemente no hay signos clínicos de hipertensión portal significativa (gradiente de presión venosa hepática [HVPG] mayor o igual que 6 mm Hg menor que 10 mm Hg) ni tampoco várices en la endoscopia. Por lo general, estos sujetos pertenecen a la clase A5 Child-Pugh. Sin embargo, la cirrosis compensada también incluye pacientes con condiciones más severas.
Una mayor hipertensión portal (HVPG mayor o igual que 10/12 mm Hg), y/o várices esofágicas pueden estar presentes en un diagnóstico de cirrosis obtenido por histología o basado en la clínica.
Los pacientes también pueden presentarse con trombopenia/ leucopenia y un bajo nivel de albúmina. Sin embargo, la mayoría de estos pacientes todavía puede ser clasificada como Child-Pugh clase A (generalmente A6).
Los pacientes descompensados son más fáciles de identificar, el score MELD es usualmente mayor de 15 y un número de estos pacientes está en lista para trasplante ortotópico de hígado.
Estas características clínicas tan heterogéneas influencian robustamente los resultados de corto y largo plazo de la enfermedad.
El metaanálisis desarrollado por Vierling JM, et al (aceptado en J Hepatol) en pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis en los ensayos clínicos con boceprevir mostró que las fuentes de datos fueron los estudios SPRINT-2; RESPOND-2, PEGASYS, EPO y un análisis interino del estudio PROVIDE.
Participaron 134 pacientes con histología F3 y 212 pacientes con F4. El diagnóstico fue realizado mediante una lectura centralizada de las biopsias hepáticas. Los objetivos de este metaanálisis fueron:
• Consolidar los resultados de los estudios SPRINT-2/
RESPOND-2 en una mayor población de pacientes.
• Proveer predictores de respuesta viral sostenida por medio de análisis de regresión logística múltiple.
• Evaluar el riesgo de eventos adversos severos, tal como lo sugieren los estudios en la vida real.
• Desarrollar reglas de paradas nuevas y más confiables con la finalidad de reducir el costo y el riesgo del tratamiento.
• Evaluar si un tratamiento corto (por ejemplo: 36 semanas) puede ser aplicado a un subgrupo de pacientes.
El 54% (58/ 107 pacientes) alcanzó la RVS con BOC/ PR (boceprevir/ PegINF + ribavirina)
La respuesta virológica en la semana 8 de tratamiento según la terapia en los pacientes F3 (combinados los pacientes vírgenes de tratamiento con sujetos con fracasos en las terapias previas). El 85% (40/47 pacientes) —que tenía VHC-ARN indetectable en la semana 8 de tratamiento— alcanzó la RVS.
Mas aún, este metaanálisis mostró que más de la mitad de todos los pacientes F4 tratados con BOC/ PR (boceprevir/ PegINF + ribavirina) pudieron alcanzar la respuesta viral sostenida (tasa de RVS según el metaanálisis es igual a 55%).
Además, las tasas de RVS fueron particularmente altas (89%) en los pacientes F4 con VHC-ARN indetectable en la semana 8 de tratamiento.
Estos pacientes explican el 43% de todos los pacientes con cirrosis que fueron tratados. El 82% de los pacientes con VHC-ARN detectable en la semana 8 de tratamiento (el 57% de la población total de pacientes con cirrosis) logró más de 3 log10 de declinación en el VHC-ARN, dando como resultado una tasa de RVS del 35%; mientras que el 18% tenía menos de 3 log10 de declinación y no alcanzó la RVS (tasa de RVS es igual a 0%).
Un potencial algoritmo para el tratamiento de los pacientes F4 y F3 fue derivado de las respuestas virales en tratamiento en las semanas 8, 12 y 24.
Debido a que ninguno de los pacientes F3 o F4 con VHCARN detectable y declinación menor que 3 log10 en la carga viral alcanzó la RVS en la semana 8 de tratamiento debió ser considerada la detención de la terapia en estos pacientes.
Más aún, si los pacientes F3 o F4 con VHC-ARN detectable y declinación menor que 3 log10 en la carga viral desde el basal a la semana 8 no toleraban el tratamiento también debió ser considerada la detención de la terapia.
Sobre la base del límite superior del IC 95% fue posible que todavía se pudiera alcanzar la RVS hasta en el 13% de los pacientes F3 o F4 con una declinación menor que 3 log10 en la carga viral.
Debido a que los pacientes F3 y F4 vírgenes de tratamiento con carga viral indetectable en la semana 8 de tratamiento lograron tasas de RVS similares entre las semanas 28 y 40 de tratamiento (87%) —en comparación con mayor o igual que 40 semanas (92%) — el tratamiento en los pacientes vírgenes y en pacientes con cirrosis pudo ser detenido después de la semana 28 si el régimen terapéutico era pobremente tolerado.
En conclusión, los predictores de RVS en los pacientes F3 y F4 incluyeron: género masculino, baja carga viral basal y respuestas virales en tratamiento en las semanas 4 y 8.
Estos factores pudieron ayudar a los clínicos a identificar pacientes que probablemente alcanzaran la RVS.
La respuesta bajo tratamiento en la semana 8 fue especialmente útil para identificar pacientes con alta posibilidad de respuesta y, también pudo ser un punto de parada más precoz ante una muy baja probabilidad de respuesta.
En general, la tolerabilidad a BOC/PR (boceprevir/PegINF+ ribavirina) en pacientes con cirrosis fue manejable pero se debió prestar mucha atención al manejo de la anemia.
En el estudio CUPIC, de los 295 pacientes tratados con TVR el VHC-ARN fue indetectable en 239 (81.0%), 200 (68.0%) y 165 (56.0%) pacientes en las semanas 12, 24 y 48, respectivamente.
En la semana 12, la tasa de respuesta virológica sostenida fue del 40% (118 casos) y la RVS fue significativamente superior en los pacientes que recayeron (53%) que en los respondedores parciales (32%) o no-respondedores (29%). Mientras que la respuesta virológica fue alcanzada en los pacientes tratados con BOC en el 62% (118 de 190), el 67% (128 de 190) y el 57% (108 de 190) de los casos en las semanas 4, 8, 12 y 16, respectivamente. En la semana 12 la tasa de RVS fue del 41% (79 casos), siendo además significativamente superior en pacientes que recayeron (51%) que en los respondedores parciales (40%) o no respondedores (11%).
En el estudio CUPIC el perfil de seguridad fue pobre para los regímenes de tratamiento, incluyendo ambos inhibidores de la proteasa, principalmente debido al alto número de eventos adversos severos (51% con BOC vs. 54.2% con TVR) y la ocurrencia de muerte (1.6% con BOC vs. 2.4% con TVR) o complicaciones severas, tales como infección severa (4.2% con BOC vs. 9.1% con TVR), o descompensación hepática (4.7% con BOC vs. 5.1% con TVR).
Los valores de este cuadro muestran que los pacientes con un recuento plaquetario inferior a 100.000/ mm3 y un nivel de albúmina sérica menor que 35 g/l tuvieron el 44.1% de la ocurrencia de mortalidad o de complicaciones severas.
El estudio NPP ítalo-español para evaluar la eficacia y la seguridad de la triple terapia con boceprevir en pacientes con experiencias previas de tratamiento con fibrosis avanzada y cirrosis tuvo como objetivo primaria la valoración de: i) la respuesta virológica sostenida en la semana 24; ii) la seguridad global. Mientras que en un análisis interino se evaluó: i) la respuesta virológica sostenida en la semana 12; ii) la seguridad y la tolerabilidad.
En este estudio participaron 402 pacientes, siendo 221 hombres (54.9%). La media de edad fue de 55 años (rango: 22 a 75 años). El 20.9% tenía genotipo 1a y el 78.6% genotipo 1b; 2 pacientes (0.5%) no tuvieron clasificación del genotipo. Doscientos ochenta pacientes (69.6%) tenían una carga viral de VHC-ARN mayor o igual que 800.000 UI/ml. El 34.1% había recaído previamente, el 23.6% había sido respondedor parcial previo; mientras que el 41.8% no había respondido previamente; y el 0.5% no estaba definido.
Según el score Metavir 147 (36.6%) pacientes eran F3 y 255 (63.4%) pacientes eran F4. Hubo evaluación de várices esofágicas en 195 (76.5%) pacientes F4.
Las tasas de respuesta viral sostenida a la semana 12 de tratamiento para todos los pacientes que recibieron, al menos, una dosis de boceprevir (población ITT, N es igual 365); y se puede ver que, globalmente, el 49.6% de los pacientes alcanzó un nivel de VHC-ARN indetectable.
Por otra parte, el análisis de la RVS a la semana 12 de tratamiento según la respuesta virológica al tratamiento en la semana 8 del estudio mostró que el 69.6% (117/168) de los pacientes tenía VHC-ARN indetectable; mientras que el 40% (52/130) tenía VHC-ARN menor que 1000 UI/ml y el 6.97% presentaba VHC-ARN mayor que 1000 UI/ml.
El análisis multivariado de regresión logística permitió identificar los predictores de fracaso del tratamiento (sin RVS) en los 369 pacientes F3 y F4 que recibieron tratamiento con BOC.
El perfil de seguridad entre las semanas 4 y 48 del estudio mostró que hubo 3 (0.7%) eventos de muerte; 3 (0.7%) eventos de sepsis con falla múltiple de órganos; 70 (17.4%) eventos de infección; 13 (3.2%) eventos de descompensación hepática; 41 (10.2%) eventos de anemia grado 4; 50 (12.4%) eventos de neutropenia grado 4; 159 (39.5%) casos de utilización de eritropoyetina y 31 (7.7%) episodios de transfusión.
Es importante notar que ninguno de los pacientes con albúmina sérica menor que 3.5 g/dl y recuento de plaquetas menor que 100.000/ mm3 alcanzó la RVS.
Mientras que el cuadro 12 muestra la respuesta virológica sostenida en la semana 12 para la población ITT, como también el NNT (Number Needed to Treat) en pacientes que recibieron, al menos, una dosis de BOC según las características al ingreso al estudio, estadio de fibrosis, antecedentes de respuesta y valor del VHC-ARN en la semana 8 del tratamiento.
El estudio NEUTRINO enroló 327 pacientes vírgenes de tratamiento con infección por VHC genotipos 1, 4, 5 o 6 (17% de los pacientes con cirrosis) que recibieron sofosbuvir + PR (PegINF+ ribavirina) por 12 semanas.
Las tasas de respuesta virológica sostenida en la semana 12 fueron altas: alcanzando el 89% para el genotipo 1; el 96% para el genotipo 4 y el 100% en los genotipos 5 y 6.
Mientras que la tasa de RVS en los pacientes con cirrosis fue del 80% (43/54 casos).
En los pacientes con fibrosis avanzada surge el interrogante sobre si el tratamiento debe ser precoz (en ese momento) o puede ser diferido.
Las principales variables que favorecen el tratamiento precoz son:
• Las tasas de RVS globales no son malas.
• La progresión hacia una enfermedad más severa no es predecible en cada uno de los pacientes.
• El perfil de seguridad es manejable.
• Hay muchos pacientes a la espera de los agentes antivirales de acción directa.
• La utilización las reglas de predictibilidad en forma precoz permiten: i) una favorable razón riesgo-costo/ beneficio; ii) el acortamiento de la duración del tratamiento.
• La eficacia de las nuevas opciones de tratamiento es levemente mayor.
• No hay disponibilidad para programas de acceso expandido o uso compasivo.
• ¿El costo?
Mientras que las variables que favorecen diferir el tratamiento son:
• El pronóstico a corto plazo es favorable en la amplia mayoría de los casos.
• La eficacia de las nuevas opciones de tratamiento es levemente mayor.
• Seguridad, duración de la terapia (solamente para sofosbuvir), carga de comprimidos. La frecuencia de las dosis de las nuevas opciones de tratamiento es mejor.
Claramente, en los pacientes con fibrosis avanzada el fiel de la balanza se inclina hacia el tratamiento precoz.
Por otra parte, en los pacientes con cirrosis compensada en un estadio temprano las variables que favorecen el tratamiento rápido son:
• Las tasas de RVS globales son aceptables.
• El perfil de seguridad es manejable.
• Hay muchos pacientes a la espera de los agentes antivirales de acción directa.
• La emergente regla de predictibilidad que posibilita la identificación precoz de pacientes con alta (mayor que 80%) probabilidad de respuesta refuerza la razón riesgo– costo/ beneficio.
• ¿El costo de las nuevas opciones disponibles?
Mientras que en este tipo de pacientes las variables que favorecen diferir el tratamiento son:
• El pronóstico a corto plazo es bastante favorable.
• Mejor eficacia y seguridad de las nuevas opciones actuales.
• Duración de la terapia más corta (solamente para sofosbuvir), mejor frecuencia de dosificación y carga de comprimidos.
En los pacientes con cirrosis compensada en estadio temprano la balanza también se inclina hacia el tratamiento rápido, aunque no en forma tan acentuada, como en el caso de pacientes con fibrosis avanzada.
A modo de conclusiones se pueden enumerar los principales hitos del tratamiento basado en interferon + antivirales de acción directa de primera generación, siendo muy importante las reglas de parada, ya que:
• Las reglas de parada para los tratamientos del VHC definen umbrales para la respuesta virológica en los cuales es muy improbable que ocurra la RVS.
• La discontinuación del tratamiento según las reglas de parada limita la emergencia de eventos adversos, el costo y el riesgo de resistencia.
• El médico debe asegurarse que los pacientes entiendan las reglas de parada antes de comenzar el tratamiento.
• Cuanto más temprana sea la parada del tratamiento mayor será el beneficio.
