Congreso AHA 2011 – Reducción del riesgo cardiovascular en diabetes mellitus tipo 2 ¿Qué enseñaron los más destacados estudios de resultados sobre la cardioprotección en el paciente diabético?
La American Heart Association celebró en noviembre del año 2011 sus Sesiones Científicas, en Orlando, EEUU. En AHA 2011 se analizaron las conclusiones de los principales ensayos clínicos aleatorizados sobre los resultados cardiovasculares en el paciente diabético.
La diabetes mellitus es un robusto factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular, y con evidencia proveniente de los resultados de varios estudios clínicos.
En mujeres, el riesgo relativo (RR) de enfermedad coronaria fatal con diabetes ajustado por edad es RR: 3.69 (IC 95%: 2.64-5.15); mientras que en hombres es RR: 2.16 (IC 95%: 1.77-2.64) (valor de “p” para la heterogeneidad: 0.007).
Por otra parte, el RR con múltiples ajustes para la enfermedad coronaria fatal con diabetes en mujeres es RR: 3.12 (IC 95%; 2.34-4.17); mientras que en hombres es RR: 1.99 (IC 95%: 1.69-2.35) (valor de “p” para la heterogeneidad: 0.008).
El descenso de los valores de glucosa plasmática en la DMT2 mediante la administración temprana de insulina ha sido investigado en varios estudios clínicos.
Además, esos ensayos clínicos proveyeron evidencia conflictiva sobre el riesgo de mortalidad con un control glucémico intensivo, ya que no hubo una razón clara para el incremento de mortalidad (por todas las causas o por causa cardiovascular) observado en el estudio ACCORD, donde los pacientes del grupo con terapia estándar utilizaron menos drogas y combinaciones de drogas, por lo que la mortalidad incrementada registrada en el grupo con tratamiento intensivo podría estar asociada con factores relacionados con las varias estrategias de trata- miento utilizadas en ese grupo.
El incremento en la mortalidad observado en el grupo con tratamiento intensivo fue equivalente a una muerte extra cada 95 pacientes tratados por 3.5 años; mientras que en los estudios ADVANCE y VADT no hubo diferencias significativas en la mortalidad entre los grupos con tratamiento intensivo y con tratamiento estándar.
En particular, en el estudio ADVANCE se demostró que la estrategia de control intensivo de la glucosa —con glicazida y otras drogas según requerimiento, y que disminuyó el valor de la HbA 1C al 6.5%— produjo una reducción relativa del 10% en el punto final primario combinado de eventos macrovasculares y microvasculares mayores, primariamente como consecuencia de una reducción relativa del 21% en las nefropatías.
Por otra parte, en el estudio VADT se concluyó en que el control intensivo de la glucosa en pacientes con DMT2 pobremente controlada no tuvo efectos significativos sobre las tasas de eventos cardiovasculares mayores, mortalidad o complicaciones micro- vasculares, con la excepción de la progresión de la albuminuria (p=0.01).
El metaanálisis de Turnbull FM, et al. (Diabetologia 2009) se basó en que la mejoría del control glucémico en la DMT2 redujo el riesgo de eventos microvasculares. Sin embargo, hubo cierta incertidumbre sobre el impacto en la enfermedad macrovascular.
El objetivo de este estudio fue el de generar estimados más precisos de los efectos de un control glucémico más intensivo —comparado con otro menos intensivo— en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores entre los pacientes con DMT2.
Los resultados mostraron que en el metaanálisis de Turnbull, et al. hubo 27.049 participantes y 2370 eventos vasculares mayores.
La asignación al control glucémico más intensivo redujo 9% el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (HR 0.91; IC 95%: 0.84-0.99), primariamente debido a la reducción del 15% en el riesgo de infarto de miocardio (HR 0.85; IC 95%: 0.76-0.94). La mortalidad no disminuyó con los HR no–significativos de 1.04 (IC 95%: 0.90-1.20) para la mortalidad por todas las causas y de 1.10 (IC 95%: 0.84-1.42) para la mortalidad por causa cardiovascular.
Los participantes que recibieron tratamiento intensivo presentaron significativamente más eventos hipoglucémicos mayores (HR 2.48; IC 95%: 1.91-3.21).
Los análisis exploratorios por subgrupos sugirieron la posibilidad de un efecto diferencial para los eventos cardiovasculares mayores en los participantes con o sin enfermedad macrovascular (HR 1.00; IC 95%: 0.89-1.13 versus HR 0.84; IC 95%: 0.74-0.94, respectivamente, valor de “p” para la interacción = 0.04).
Como conclusión del metaanálisis de Turnbull, et al. se puede decir que por hacer blanco en una estrategia más intensiva de disminución de los niveles de glucemia se redujeron modestamente los eventos macrovasculares mayores y se incrementaron las hipoglucemias mayores durante 4.4 años en personas con DMT2.
En consecuencia, los regímenes de reducción de la glucemia deben ser individualmente ajustados.
En el ensayo UKPDS Follow-up (NEJM 2008) tomaron parte 2998 participantes del estudio UKPDS asignados a insulina o sulfonilureas (el 95% de los participantes vivos al final del estudio activo).
Los resultados cardiovasculares que se valoraron fue- ron: i) infarto de miocardio fatal o no–fatal; ii) ACV fatal o no–fatal; iii) amputaciones o muerte por enfermedad vascular periférica; iv) mortalidad total; v) mortalidad por DM.
El período de seguimiento alcanzó los 8.5 años post- UKPDS (17 años en total). Los resultados de las mediciones de la HbA1C mostraron que al final del estudio UKPDS los niveles fueron del 7.9% con tratamiento intensivo y del 8.5% con tratamiento convencional; mientras que al final del ensayo post–UKPDS los niveles de la HbA1C fueron ~7.9% en ambos grupos de tratamiento.
En el ensayo UKPDS Follow-up se observó una disminución continua del riesgo microvascular y reducciones importantes del riesgo para infarto de miocardio (HR 0.85; IC 95%: 0.74-0.97) y del riesgo de muerte por cualquier causa (HR 0.87; IC 95%: 0.79-0.96) con el tratamiento intensivo versus el tratamiento convencional.
El estudio BARI 2D fue financiado por el NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute de Estados Unidos). Participaron 49 centros de investigación distribuidos en América del Norte, América del Sur y Europa. Se enrolaron 2368 pacientes.
Los seleccionados para el estudio debían ser pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) con enfermedad coronaria y candidatos a una revascularización electiva (con, al menos, una [1] lesión), con isquemia documentada, y que no hubiesen tenido una revascularización (por bypass o angioplastia) dentro de los 12 meses previos al ingreso al estudio.
Las estrategias de tratamiento del BARI-2D fueron comparadas basándose en un criterio de valoración primario de mortalidad global (por cualquier causa) y un criterio secundario principal compuesto de eventos cardiovasculares mayores (MACE), que incluía muerte, IAM y ACV. La media de seguimiento de los pacientes de este estudio fue de 5.3 años.
El estudio BARI-2D permite sacar conclusiones sobre el impacto de la intensificación del control glucémico en la enfermedad cardiovascular. Este estudio fue llevado a cabo en pacientes de alto riesgo con DMT2 de larga data y enfermedad cardiovascular establecida, y planteó 2 hipótesis principales:
• Si la revascularización temprana (PCI o CABG) combinada con el tratamiento médico intensivo puede resultar en una disminución de la mortalidad y de la enfermedad cardiovascular luego de 5 años, en comparación con el tratamiento médico solamente.
• Si la estrategia insulino sensibilizante —comparada con la estrategia insulino proveedora— puede resultar en una disminución de la mortalidad y de la enfermedad cardiovascular después de 5 años.
En el estudio BARI-2D todos los pacientes fueron aleatoriamente asignados a 2 estrategias de tratamiento con un diseño factorial 2×2.
En la primera estrategia los pacientes fueron asignados a recibir un procedimiento de revascularización coronaria temprana o bien tratamiento médico solamente.
Mientras que en la segunda los pacientes fueron asignados a recibir terapia insulino–sensibilizadora o bien terapia insulino–proveedora con el objetivo de alcanzar niveles de HbA 1C es menor que 7.0%.
Una característica clave de este estudio fue que la aleatorización se estratificó según el método de revascularización (PCI o CABG), que fue determinado a priori por el médico cardiólogo responsable como la terapia más apropiada para cada uno de los pacientes.
Los pacientes asignados al grupo revascularización debían recibir el procedimiento dentro de las 4 semanas después de la aleatorización. Mientras que en los pacientes del grupo aleatorizado a tratamiento médico el procedimiento de revascularización sólo se podía realizar en la fase de seguimiento del estudio si tal tratamiento estaba clínicamente indicado por progresión de su angina o por desarrollo de un síndrome coronario agudo o por isquemia severa.
Los pacientes del grupo insulino-sensibilizador podían recibir drogas insulino-proveedoras y, en forma inversa, los pacientes del grupo insulino-proveedor podían recibir fármacos insulino-sensibilizadores si los niveles de la HbA1C no se podían mantener debajo del 8.0%. La media del seguimiento fue de 5.3 años.
En BARI-2D la tasa de supervivencia no mostró diferencias cuando se comparó el grupo que recibió tratamiento insulino-sensibilizador versus el grupo que recibió tratamiento insulino-proveedor, y tampoco hubo diferencias entre estos 2 grupos cuando se evaluó la supervivencia libre de eventos cardiovasculares mayores.
Como no hay evidencia proveniente de estudios aleatorizados que soporten la estrategia de reducir la PAS debajo de 135–140 mm Hg en sujetos con DMT2 en el estudio ACCORD se investigó si la terapia dirigida a un blanco de PAS normal (menores a 120 mm Hg) reducía los eventos cardiovasculares mayores en los participantes con DMT2 en alto riesgo para eventos cardiovasculares.
Los 4733 participantes con DMT2 fueron aleatoriamente asig- nados a tratamiento intensivo con blanco de PAS es menor que 120 mm Hg o a tratamiento estándar con blanco de PAS es menor que 140 mm Hg.
La variable primaria combinada de resultados fue: infarto de miocardio no–fatal, ACV no–fatal o muerte por causa cardiovascular. La media del seguimiento alcanzó los 4.7 años.
Los resultados mostraron que después de un año la media de la PAS fue 119.3 mm Hg en el grupo con tratamiento intensivo y 133.5 mm Hg en el grupo con tratamiento estándar.
La tasa anual de resultados primarios fue del 1.87% en el grupo con tratamiento intensivo y del 2.09% en el grupo con terapia estándar (HR con tratamiento intensivo: 0.88; IC 95%: 0.73-1.06; p=0.20).
La tasa anual de muerte por cualquier causa fue del 1.28% y del 1.19% en los grupos con tratamiento intensivo y están- dar, respectivamente (HR: 1.07; IC 95%: 0.85-1.35; p=0.55).
Las tasas anuales de ACV —una variable secundaria pre- especificada de resultados— fue del 0.32% y del 0.53% en los grupos con tratamiento intensivo y estándar, respectivamente (HR: 0.59; IC 95%: 0.39-0.89; p=0.01).
Los eventos adversos serios atribuidos al tratamiento antihipertensivo ocurrieron en 77 de 2362 participantes (3.3%) en el grupo con tratamiento intensivo y en 30 de 2371 participantes (1.3%) en el grupo con tratamiento estándar (p es menor que 0.001).
En consecuencia, se puede concluir que en los pacientes con DMT2 en alto riesgo para eventos cardiovasculares hacer blanco terapéutico en una PAS es menor a 120 mm Hg —en comparación con una PAS es menor a 140 mm Hg— no redujo la tasa de resultados combinados de eventos cardiovasculares mayores fatales y no–fatales.
El estudio ACCORD Lipid Trial investigó si el tratamiento combinado de una estatina más un fibrato —en comparación con la monoterapia con estatinas— reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con DMT2 con alto riesgo para enfermedad cardiovascular.
En este estudio, 5518 pacientes con DMT2 —que estaban recibiendo simvastatina en forma abierta— fueron aleatoriamente asignados a recibir fenofibrato o placebo.
El punto final primario de resultado fue la primera ocurrencia de infarto de miocardio no–fatal, ACV no–fatal o muerte por causa cardiovascular.
La media del seguimiento fue de 4.7 años. Las tasas anuales de resultados primarios fueron: del 2.2% en el grupo fenofibrato y del 2.4% en el grupo placebo (el HR en el grupo fenofibrato fue: 0.92; IC 95%: 0.79-1.08; p=0.32). Tampoco hubo diferencias significativas entre los 2 grupos del estudio con respecto a las variables secundarias de resultado.
Las tasas anuales de mortalidad fueron: en el grupo con fenofibrato del 1.5%, y del 1.6% en el grupo placebo (HR: 0.91; IC 95%: 0.75-1.10; p=0.33).
Los análisis por subgrupos pre especificados sugirieron heterogeneidad en el efecto del tratamiento —según el género— con beneficios para los hombres y posible daño para las mujeres (p=0.01 para la interacción); y una posible interacción según el subgrupo lipídico, con un beneficio posible para los pacientes con alto nivel basal de triglicéridos + un bajo nivel basal de colesterol HDL (p=0.057 para la interacción).
Por lo tanto, se puede concluir en que la combinación fenofibrato + simvastatina no redujo la tasa de eventos cardiovasculares fatales de infarto de miocardio no–fatal o de ACV no–fatal, en comparación con la monoterapia con simvastatina.
Estos resultados no soportan el uso de rutina con el tratamiento de combinación con fenofibrato + simvastatina para disminuir el riesgo cardiovascular en la mayoría de los pacientes de alto riesgo con DMT2.
La evidencia proveniente de los ensayos clínicos aleatorizados sobre los resultados cardiovasculares muestra que:
• El descenso intensivo de los valores de glucosa en la DMT2 de comienzo reciente (nueva) redujo la mortalidad y la enfermedad cardiovascular.
• El descenso intensivo de los valores de glucosa en la DMT2 avanzada presentó modestos beneficios sobre la enfermedad cardiovascular; pero en el estudio ACCORD se mostró un riesgo de mortalidad después de 3.5 años.
• El descenso de los valores de glucosa con sensibilizadores de insulina o con proveedores de insulina tuvo similares efectos.
• La cirugía de revascularización miocárdica (si estaba indicada) redujo la enfermedad cardiovascular, pero no la mortalidad.
• El descenso de la PAS debajo de 120 mm Hg no fue mejor que el descenso debajo de 140 mm Hg.
• Las estatinas —aunque no los fibratos— redujeron la enfermedad cardiovascular y la mortalidad.
• El bloqueo del sistema renina-angiotensina redujo la enfermedad cardiovascular.
• El efecto del ácido salicílico para la prevención primaria fue incierto.
• La metformina podría haber tenido beneficios sobre la enfermedad cardiovascular y la mortalidad.
• Aún permanecen desconocidos los beneficios/daños de la prevención del incremento de la HbA 1C o de la diabetes mellitus.
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