Congreso APA – Una nueva opción de tratamiento para la esquizofrenia
En San Francisco, Estados Unidos, en mayo de 2013, se realizó el Congreso Anual de la Asociación Americana de Psiquiatría (APA). En este foro se discutió una nueva aproximación para el tratamiento de la esquizofrenia.
La esquizofrenia es un cuadro crónico en el cual el tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos es central para el manejo a largo plazo del trastorno.
Como en todo abordaje psicofarmacológico a largo plazo la adherencia al tratamiento farmacológico tiene un rol fundamental en el éxito del tratamiento.
Se sabe que las tasas de falta de adherencia al tratamiento farmacológico en esquizofrenia son altas y se asocian con aumento del riesgo de recaídas e internaciones psiquiátricas, y con incremento de los gastos en salud.
La falta de adherencia al tratamiento farmacológico representa la principal barrera para la recuperación del paciente; y la discontinuación del tratamiento es el predictor de riesgo de recaídas más importante en esquizofrenia.
Teniendo en cuenta lo mencionado es esperable que el tratamiento con antipsicóticos inyectables de depósito pueda mejorar la adherencia al relevar a los pacientes de la necesidad de ingerir la medicación diariamente.
Además, la ausencia del paciente a la aplicación periódica del inyectable sirve como indicador de la falta de adherencia al tratamiento.
Aripiprazol es un antipsicótico atípico con un particular perfil farmacológico que ha demostrado eficacia y seguridad a largo plazo en el tratamiento de la esquizofrenia.
Además, su bajo potencial para producir trastornos metabólicos hace que sume un motivo adicional de preferencia para el abordaje de pacientes con esquizofrenia, los cuales presentan altas tasas de cuadros metabólicos comórbidos.
Dadas estas características es esperable que una formulación inyectable de acción prolongada de aripiprazol resulte de utilidad para el manejo a largo plazo de los pacientes con esquizofrenia.
La formulación de depósito de aripiprazol inyectable es un polvo liofilizado que contiene la molécula de aripiprazol sin modificaciones.
Luego de su reconstitución en agua la formulación de depósito se administra como suspensión intramuscular en glúteos. A partir de su aplicación inyectable aripiprazol se absorbe de manera gradual desde el tejido muscular a lo largo del tiempo proveyendo concentraciones plasmáticas consistentes con las obtenidas con la administración del fármaco por vía oral.
La eficacia y la tolerabilidad de la transición del tratamiento por vía oral con aripiprazol a la vía intramuscular ha sido demostrada en estudios previos.
El motivo de esta presentación es exponer los resultados de un estudio de 52 semanas de duración realizado con el objetivo de mostrar la eficacia y la seguridad de la formulación inyectable de aripiprazol de depósito en pacientes con esquizofrenia (Kane, et al).
La medición primaria del estudio, a doble-ciego, controlado contra placebo, fue el tiempo desde la aleatorización hasta la aparición de una recaída (empeoramiento clínico, internación psiquiátrica, aumento del riesgo de suicidio, o conducta violenta) en pacientes estabilizados en tratamiento con aripiprazol inyectable de acción prolongada durante, al menos 12 semanas, y que fueron aleatoriamente asignados a recibir aripiprazol IM de depósito o placebo.
El estudio constó de una fase de screening (donde se eligieron los pacientes a participar) y 4 fases de tratamiento.
La primera fase de tratamiento fue la de conversión oral, en la cual los pacientes pasaron desde otros tratamientos antipsicóticos hacia aripiprazol por vía oral como monoterapia.
La dosis de inicio del fármaco fue de 5 mg diarios la primera semana, aumentado a 10 mg durante la segunda semana; mientras se mantenía el antipsicótico que los pacientes ya estaban recibiendo. Durante las semanas 3 y 4 fue disminuyendo la dosis del antipsicótico previo, discontinuándolo durante las semanas 4, 5 o 6.
La fase siguiente fue la estabilización oral con aripiprazol, en la que los pacientes alcanzaron dosis comprendidas entre 10 y 30 mg diarios.
A continuación, los pacientes que alcanzaron los criterios de estabilización ingresaron en la siguiente fase siendo asignados con un esquema a simple-ciego a recibir aripiprazol IM de depósito, y continuando por 2 semanas más con la medicación por vía oral realizando la transición de manera gradual y sin impacto significativo en los niveles plasmáticos de aripiprazol.
La estabilización fue definida como el cumplimiento de todos los criterios durante 4 semanas consecutivas enumerados a continuación:
• Pacientes ambulatorios
• Puntaje total de la PANSS positiva y negativa es menor o igual a 80.
• Ausencia de síntomas psicóticos específicos de la PANSS evidenciados por un puntaje es menor o igual a 4 en cada uno de los siguientes ítems: desorganización conceptual, suspicacia, conducta alucinatoria y contenido inusual del pensamiento.
• Puntaje de la CGI-I (Escala de Impresión Clínica Global – Mejoría) es menor o igual a 4 (moderadamente enfermo).
• Puntaje de la CGI-SS (Escala de Impresión Clínica Global-Severidad Suicida) es menor o igual a 2 (levemente suicida) en la parte 1 y es menor o igual a 5 en la parte 2 (mínimamente peor).
Tal como fue mencionado, la medición primaria del estudio fue el tiempo desde la aleatorización hasta la aparición de una recaída, definida por la ocurrencia por primera vez de uno o más de los siguientes criterios durante la fase a doble-ciego:
• Empeoramiento clínico, definido por un puntaje de la CGI-I es mayor o igual a 5 (levemente peor) y:
– aumento de alguno de los siguientes ítems de la escala PANSS: desorganización conceptual, conducta alucinatoria, suspicacia, contenido inusual del pensamiento (a un puntaje superior a 4 y con un aumento absoluto es mayor o igual a 2 en el ítem específico desde la aleatorización), o – aumento de alguno de los siguientes ítems de la escala PANSS: desorganización conceptual, conducta alucinatoria, suspicacia, contenido inusual del pensamiento (a un puntaje superior a 4 y con un aumento absoluto es mayor o igual a 4 en el puntaje combinado de estos 4 ítems desde la aleatorización).
• Internación debido al empeoramiento de los síntomas psicóticos (incluyendo internaciones parciales y excluyendo internaciones por motivos psicosociales).
• Riesgo de suicidio, definido por puntajes en la CGI-SS de 4 (severidad suicida) o 5 (intento de suicidio) en parte 1, y/o puntajes de 6 (mucho peor) o 7 (muchísimo peor) en parte 2.
• Conducta violenta resultante en daño hacia sí mismo clínicamente significativo, daño a terceros o hacia la propiedad.
El estudio incluyó pacientes adultos con edades comprendidas entre 18 y 60 años, con diagnóstico de esquizofrenia según el DSM IV TR y, al menos, 3 años de evolución de la enfermedad, tratados con, al menos, un antipsicótico y que hubiesen tenido recaídas cuando no recibieron tratamiento antipsicótico.
Se incorporaron 707 pacientes en la fase de estabilización oral, 576 avanzaron a la fase de estabilización con aripiprazol IM de depósito y 403 ingresaron en la fase a doble-ciego.
El estudio finalizó antes de lo previsto debido a que la eficacia del tratamiento fue demostrada en un análisis intermedio de datos realizado después de 64 eventos.
El tiempo hasta la aparición de una recaída se prolongó de manera significativa en el grupo tratado con aripiprazol inyectable de depósito, en comparación contra el grupo que recibió placebo, tanto en el análisis intermedio de datos como en el análisis final (p menor que 0.0001).
Además, la tasa de recaídas fue significativamente menor en el grupo tratado con aripiprazol IM, en comparación contra el grupo que recibió placebo (10% vs. 39.6%.
El puntaje total medio de la escala PANSS disminuyó durante las fases de estabilización oral e inyectable con aripiprazol.
Luego del ingreso a la fase a doble-ciego se detectó un aumento significativo de los puntajes de la PANSS en los pacientes asignados a placebo (+11.6), en comparación contra el grupo que fue aleatoriamente asignado a recibir aripiprazol IM (+1.4; p menor que 0.0001).
Respecto al perfil de seguridad aripiprazol inyectable de depósito fue evaluado en 1287 pacientes con esquizofrenia incluidos en ensayos abiertos y a doble-ciego.
La información obtenida de estos estudios mostró que el perfil de seguridad fue similar al de aripiprazol administrado por vía oral.
En el estudio presentado los eventos adversos emergentes del tratamiento que aparecieron con mayor frecuencia (mayor o igual a 5% en los pacientes tratados con aripiprazol IM de depósito y con una frecuencia mayor que en el grupo que recibió placebo) fueron: insomnio, cefalea y temblor.
Por lo general, las inyecciones de la formulación de liberación prolongada de aripiprazol fueron bien toleradas, y las tasas de reacciones adversas en el sitio de inyección fueron similares entre ambos grupos (aripiprazol IM de depósito y placebo, 3% vs. 3.7%).
Respecto a la posología de aripiprazol inyectable de acción prolongada es preciso seguir las siguientes recomendaciones:
• Se administra una vez por mes mediante inyección intramuscular en el glúteo.
• En pacientes que nunca fueron tratados con aripiprazol por vía oral es aconsejable realizar primero el tratamiento por la misma vía a fin de evaluar la tolerabilidad del fármaco, e iniciar luego el tratamiento con la formulación inyectable en función de los resultados obtenidos.
• La dosis recomendada de inicio de aripiprazol inyectable de acción prolongada es de 400 mg por aplicación mensual (no se repite antes de los 26 días).
• Luego de la primera aplicación de aripiprazol inyectable de acción prolongada continuar con el tratamiento por vía oral (10 a 20 mg diarios de aripiprazol) durante 14 días consecutivos a fin de mantener las concentraciones plasmáticas estables hasta que la formulación intramuscular alcance los niveles terapéuticos de manera gradual.
• Si aparecieran eventos adversos con la dosis de 400 mg mensuales considerar una reducción de dosis con la aplicación de 300 mg mensuales de aripiprazol inyectable de acción prolongada.
Debido a las particularidades de esta formulación y su perfil farmacocinético se deberán tener en cuenta las siguientes consideraciones en ciertas circunstancias:
• Si se produjeran retardos en la segunda o tercera aplicación:
– si hubieran transcurrido más de 4 semanas y menos de 5 semanas entre la última aplicación se deberá administrar la inyección de aripiprazol de liberación prolongada lo antes posible;
– si hubiesen transcurrido más de 5 semanas desde la última aplicación se deberá reinstaurar la administración de aripiprazol por vía oral durante 14 días en forma conjunta con la administración inyectable.
• Si se produjeron retardos en la cuarta aplicación o aplicaciones subsiguientes:
– si hubieran transcurrido más de 4 semanas y menos de 5 semanas entre la última aplicación se deberá administrar la inyección de aripiprazol de liberación prolongada lo antes posible;
– si transcurrieron más de 6 semanas desde la última aplicación se deberá reinstaurar la administración de aripiprazol por vía oral durante 14 días en forma conjunta con la administración inyectable.
También se aconseja realizar ajustes posológicos en pacientes metabolizadores pobres del CYP2D6 y en pacientes en tratamiento con inhibidores del CYP3A4 y del CYP2D6 por más de 14 días.
Si se suspende el tratamiento con los inhibidores del CYP3A4 y del CYP2D6 es probable que sea necesario un nuevo ajuste de dosis del aripiprazol inyectable de acción prolongada con aumento de la misma.
En pacientes en tratamiento con aripiprazol IM de depósito es importante evitar la administración concomitante de fármacos inductores del CYP3A4 por más de 14 días debido a que las concentraciones plasmáticas pueden disminuir a niveles subterapéuticos.
A modo de resumen es posible mencionar las siguientes características de aripiprazol inyectable de acción prolongada:
– es una formulación inyectable de aplicación intramuscular que permite su administración una vez por mes;
– los datos provenientes de estudios clínicos han demostrado que prolonga de manera significativa el tiempo hasta la aparición de una recaída en pacientes con esquizofrenia;
– su perfil de seguridad es similar al de aripiprazol administrado por vía oral.
