Congreso ASCO – Debate sobre las controversias actuales en el manejo del cáncer colorrectal metastásico: El estándar es la terapia de mantenimiento
En el ya tradicional Congreso Anual, organizado por la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), realizado en la ciudad de Chicago, Illinois se expusieron y revisaron, las Controversias actuales en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
El cáncer colorrectal metastásico en la mayoría de los pacientes es una enfermedad indolente, lo que permite su control con el empleo de tratamiento activo leve: en ocasiones incluso no requiere tratamiento.
Se sabe que el objetivo de la terapia paliativa en esta enfermedad consiste en extender la vida del paciente y mantener su calidad de vida tanto como sea posible.
Los ensayos en terapia de mantenimiento de primera generación indicaron que el tratamiento activo representó la mejor opción para el control de la enfermedad y la supervivencia global (SG) (1).
Los resultados alertaron sobre los riesgos de desescalar o suspender el tratamiento. Posteriormente, los ensayos de segunda generación también mostraron mejores resultados a medida que el tratamiento era más intenso (2,3).
Estos trabajos de mantenimiento de primera y segunda generación indicaron que: i) el desescalamiento de la quimioterapia es un estándar; ii) a mayor actividad del tratamiento mejores son los resultados; iii) la discontinuación precoz puede resultar perjudicial.
En los ensayos de mantenimiento de última generación (ensayos de desescalamiento) los pacientes fueron aleatorizados a recibir alguno de los tratamientos de mantenimiento tras haber tenido tratamiento de inducción.
A diferencia de los ensayos de primera y segunda generación, en los de última generación sólo los pacientes con respuesta favorable o con enfermedad estable fueron asignados a recibir el tratamiento de mantenimiento en desescalamiento.
En algunos casos, tras la progresión, los pacientes fueron nuevamente sometidos al tratamiento de inducción (4-6).
En estos estudios se evidenció que a partir de la aleatorización el tiempo hasta la primera progresión fue hasta más de dos veces mayor con el tratamiento activo que sin tratamiento (4, 5, 7,8).
Al agrupar todos los ensayos de mantenimiento en desescalamiento es posible evidenciar la existencia de un claro beneficio en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) y una tendencia hacia mejoras en la SG (9).
Los ensayos clínicos que llevaron a bevacizumab al mercado fueron precisamente aquellos en los que se evaluó su empleo en la terapia de mantenimiento y se evidenció el beneficio en la SLP y en la SG (10,11).
¿Cuál es el precio que hay que pagar por ese beneficio?
Por lo general se cuestionan los aspectos relacionados con la toxicidad, el deterioro de la calidad de vida y los costos de tratamiento.
En ese sentido, y según un estudio alemán llevado a cabo por Hagewisch-Becker, et al. no se evidenciaron diferencias significativas en cuanto a los eventos adversos de grados 3/4 registrados entre los pacientes tratados con fluoropirimidina + bevacizumab y los no tratados (12).
En el estudio holandés conducido por Simkens, et al. se obtuvieron resultados similares, y la incidencia de eventos adversos en pacientes que recibieron tratamiento activo fue similar a la de los pacientes no tratados (8).
En relación con el deterioro de la calidad de vida se puede señalar que —basándose en los análisis de calidad de vida realizados a partir de los estudios de mantenimiento en desescalamiento— se ha podido mostrar que, independientemente del tratamiento asignado, los pacientes mantuvieron su calidad de vida a lo largo del estudio.
Más aún, a las 24 semanas de tratamiento menor número de pacientes en tratamiento de mantenimiento con fluoropirimidina + bevacizumab reportó deterioro de la calidad de vida, en comparación con los que recibieron tratamiento solo con bevacizumab o que no recibieron tratamiento (13).
Independientemente de la progresión de la enfermedad eso podría indicar un beneficio en la preservación de la calidad de vida a lo largo del tiempo cuando se emplea tratamiento de mantenimiento activo.
Es evidente que el tratamiento de mantenimiento activo genera costos; sin embargo, es posible afirmar que permite el desescalamiento del tratamiento de inducción en forma precoz (tras 3-4 meses), lo cual representa un ahorro considerando que no sólo deben tenerse en cuenta los costos directos del tratamiento sino también los indirectos.
¿Existen grupos de pacientes que se beneficien más con el tratamiento de mantenimiento activo?
La respuesta es negativa. El análisis combinado de los estudios alemán y holandés mostró que no existió algún subgrupo de pacientes que pudiera beneficiarse más o menos con ese tratamiento (8,12).
El tratamiento de mantenimiento es un estándar, la evidencia disponible es limitada —la mayoría de estudios con bevacizumab/después de bevacizumab— permite planificar una secuencia inducción-mantenimiento.
La eficacia demostrada:
• SLP hazard ratio menor que 0.5, tendencia similar para la SG.
• Amplia eficacia (sin efectos de subgrupo).
• La toxicidad no resultó un problema.
• No hubo deterioro de la calidad de vida, más bien la misma se mantuvo.
El tratamiento de mantenimiento permite establecer un nuevo algoritmo terapéutico sobre cómo se debe tratar a los pacientes con CCRm a largo plazo una vez que inician tratamiento de primera línea.
Conclusiones:
•Tras el inicio del tratamiento de inducción la evaluación del paciente debería llevarse a cabo cada 6-8 semanas para determinar si es candidato para una cirugía o cualquier otra técnica ablativa, o si debe considerarse el tratamiento paliativo ofreciéndole la mejor opción de mantenimiento activo.
• Se sabe que durante el tratamiento de inducción ocurre una selección clonal, lo que significa que existe una reducción de la carga tumoral con eliminación de clones de células sensibles a la quimioterapia; pero que posiblemente existan clones de células resistentes que permanezcan tras el tratamiento (14).
• Una de las posibles combinaciones para el tratamiento de mantenimiento, es bevacizumab + erlotinib tras inducción con quimioterapia + bevacizumab, mostrando ligeros beneficios en términos de SG (15).
• No quedan dudas de que para conseguir beneficios en el paciente es necesario invertir en la fase de postinducción, la cual no es otra cosa que tratamiento de mantenimiento activo.
Referencias
1 Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G, Mineur L, André T, Bennamoun M, et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol 2009;27(34):5727-33. 2 Díaz-Rubio E, Gómez-España A, Massutí B, Sastre J, Abad A, Valladares M, et al. First-line XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the phase III MACRO TTD study. Oncologist 2012;17(1):15-25. 3 Yalcin S, Uslu R, Dane F, Yilmaz U, Zengin N, Buyukunal E, et al. Bevacizumab + capecitabine as maintenance therapy after initial bevacizumab + XELOX treatment in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer: phase III ‘Stop and Go’ study results–a Turkish Oncology Group Trial. Oncology 2013;85(6):328-35. 4 Koopman M, Simkens L, May A, Mol L, van Tinteren H, Punt CJA. Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study: Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014: 32 (suppl 3; abstr LBA388). 5 Arnold D, Graeven U, Lerchenmuller CA, Killing B, Depenbusch R, Steffens C-C, et al. Maintenance strategy with fluoropyrimidines (FP) plus Bevacizumab (Bev), Bev alone, or no treatment, following a standard combination of FP, oxaliplatin (Ox), and Bev as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): A phase III non-inferiority trial (AIO KRK 0207). J Clin Oncol 2014; 32:5s, (suppl; abstr 3503). 6 Koeberle D, Betticher DC, Von Moos R, Dietrich D, Brauchli P, Baertschi D, et al. Bevacizumab continuation versus no continuation after firstline chemo-bevacizumab therapy in patients with metastatic colorectal cancer: A randomized phase III noninferiority trial (SAKK 41/06). J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 3503). 7 Hegewisch-Becker S, Graeven U, Lerchenmüller CA, Killing B, Depenbusch R, Steffens CC, et al. Maintenance strategies after first-line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207): a randomised, non-inferiority, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16(13):1355-69. 8 Simkens LH, van Tinteren H, May A, ten Tije AJ, Creemers GJ, Loosveld OJ, et al. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (CAIRO3): a phase 3 randomised controlled trial of the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet 2015; 385:1843-52. 9 Stein A, Schwenke C, Folprecht G, Arnold D. Effect of Application and Intensity of Bevacizumabbased Maintenance After Induction Chemotherapy With Bevacizumab for Metastatic Colorectal Cancer: A Meta-analysis. Clin Colorectal Cancer 2016;15(2):e29-39. 10 Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26(12):2013-9. 11 Cunningham D, Lang I, Marcuello E, Lorusso V, Ocvirk J, Shin DB, et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013 ;14(11):1077- 85. 12 Hegewisch-Becker S, Graeven U, Lerchenmüller CA, Killing B, Depenbusch R, Steffens CC, et al. Maintenance strategies after first-line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207): a randomised, non-inferiority, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1355-69. 13 Koopman M, Simkens L, May A, Mol L, van Tinteren H, Punt CJA. Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO 3 study: Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3; abstr LBA388). 14 Marusyk A, Polyak K. Cancer. Cancer cell phenotypes, in fifty shades of grey. Science. 2013;339(6119):528-9. 15 Tournigand C, Chibaudel B, Samson B, Scheithauer W, Vernerey D, Mésange P6, et al. Bevacizumab with or without erlotinib as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer (GERCOR DREAM; OPTIMOX3): a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1493-505.
