CONGRESO ASCO – DESENLACES CLÍNICOS EXITOSOS A LARGO PLAZO EN EL CÁNCER OROFARÍNGEOS HPV+: EL CAMINO A SEGUIR
En el Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), realizada en la ciudad de Chicago, Estados Unidos, se destacó la presentación de la ponencia: Defendiendo el camino hacia los desenlaces óptimos en el cáncer epidermoide de cabeza y cuello.
La Organización Mundial de la Salud ha estimado que alrededor de 600 millones de personas están infectadas con HPV en todo el mundo.
El CECC es una enfermedad distinta que afecta a pacientes más jóvenes, en comparación con el CECC relacionado con el tabaquismo, que afecta a pacientes de más edad y con mayores comorbilidades.
Del total mundial de casos de CECC el 26% es de HPV+; mientras que la proporción de cáncer orofaríngeo HPV+ asciende al 36% en Estados Unidos, donde la prevalencia de infección por HPV es muy elevada. La proporción de casos de cáncer orofaríngeo HPV+ es del 73%.
El análisis retrospectivo del estudio RTOG 0129 mostró que los pacientes con CECC localmente avanzado HPV(–) a los 5 años tienen un riesgo de muerte del 60%–80% mayor que los casos HPV+ (1). Tal como ya se mencionó, los pacientes con CECC HPV(–) típicamente son fumadores, de mayor edad y con más comorbilidades, que requieren un tratamiento más intensivo para prevenir las recurrencias. Además, como suelen tener tumores de mayor tamaño el control locorregional con cirugía o quimiorradioterapia también es más problemático.
Los pacientes con enfermedad HPV+ son más jóvenes y en mejor estado general, y las tasas de SG a largo plazo, que alcanzan en algunos casos al 90%–95%, convierten en relevante la toxicidad a largo plazo. Las metástasis a distancia también se han convertido en un problema que deberá ser atendido en los futuros ensayos clínicos.
Las guías de la NCCN incluyen solo tres drogas, o regímenes de quimioterapia, respaldados por evidencia de categoría 1 para uso concomitante con radioterapia para el CECC localmente avanzado: cisplatino en dosis de 100 mg/m2 cada 3 semanas, carboplatino + 5-fluorouracilo, y cetuximab (2).
Varios investigadores han reportado el uso de cisplatino en dosis menores administrado semanalmente, o incluso diariamente; o el reemplazo de cisplatino con carboplatino, pero ninguno de estos regímenes cuenta con respaldo de evidencia de Categoría 1 (ensayos aleatorizados de fase III).
La tasa de toxicidad a largo plazo de cualquier tipo asociada con la quimioterapia con cisplatino usada en combinación con la radioterapia en pacientes con CECC localmente avanzado es del 43%, y no siempre está bien documentada en los ensayos clínicos publicados.
La disfunción faríngea, que aparece en el 27% de los casos, es la más común, seguida por la disfunción laríngea (disfonía, aspiración) con el 12%.
La dependencia de la sonda de alimentación, que alcanzó al 13% en tres ensayos prospectivos, recientemente ha disminuido más, pero sigue siendo de alrededor del 5% en algunos centros especializados.
Finalmente, la mortalidad a corto y largo plazo relacionada con el tratamiento con cisplatino en altas dosis es del 10% (3).
En cambio, la tasa de dependencia de la sonda de alimentación con cetuximab + radioterapia no difiere de la asociada con la radioterapia de intensidad modulada sola en pacientes con cáncer orofaríngeo.
Las modificaciones del régimen de cisplatino no necesariamente funcionan en términos de mantener la eficacia reduciendo la toxicidad.
Con el régimen de 40 mg/m2 semanales la eficacia se redujo significativamente, en comparación con el régimen convencional de 100 mg/m2 de cisplatino cada 3 semanas y, aunque la toxicidad renal disminuyó, otras complicaciones, como mucositis, no cambiaron sustancialmente.
La experiencia clínica ha generado cierta controversia sobre la eficacia de cetuximab agregado a la radioterapia en pacientes con tumores p16+, pero el análisis de los resultados del ensayo aleatorizado de fase III (4) (el “estudio de Bonner”) muestran claramente que el beneficio con cetuximab fue independiente del estado de p16, tanto en términos de control locorregional como de SG (5).
En este ensayo de fase III la tasa global reportada de toxicidad retardada fue del 20% con radioterapia sola, y no aumentó con la adición de cetuximab (4).
En el ensayo TREMPLIN, de fase II —que comparó la quimioterapia de inducción seguida de cetuximab + radioterapia versus la quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia con cisplatino— la tasa de toxicidad renal retardada con cisplatino fue del 22.4%; mientras que no se observó en el grupo de cetuximab.
El análisis retrospectivo de una serie de casos de la práctica clínica a lo largo de 16 años encontró un riesgo significativamente menor de toxicidad retardada moderada (razón de riesgos 0.292; p es igual 0.004) y severa (razón de riesgos 0.299; p es igual 0.05) con cetuximab + radioterapia, en comparación con la quimiorradioterapia.
En el gran ensayo ECOG 1308, de fase II, que incluyó 75 pacientes con CECC HPV+ que recibieron inducción con paclitaxel + cisplatino + cetuximab, los pacientes con respuesta clínica completa con la quimioterapia de inducción pudieron recibir una dosis del 25% menor de radioterapia (54 Gy), en comparación con los 69 Gy empleados en los que no la lograron.
Los mejores resultados con la radioterapia en bajas dosis se obtuvieron en los pacientes con mínimos antecedentes de tabaquismo ( menor que 10 paquete-años) con tumores no muy avanzados (no-T4, no-N2c), que tuvieron una SLP a los 2 años del 96% (6).
Los estudios reportados hasta hoy muestran el valor pronóstico del estado de HPV en los pacientes con CECC localmente avanzado.
Los ensayos en curso y planeados comparan la eficacia y la toxicidad de la quimioterapia + radioterapia versus cetuximab + radioterapia con el objeto de definir la relevancia del estado de HPV para definir la estrategia terapéutica.
Los resultados del ensayo EXTREME muestran que el beneficio de la adición de cetuximab a la quimioterapia con cisplatino + 5-fluorouracilo versus la quimioterapia sola en pacientes con CECC recurrente/metastásico con respecto a la tasa de respuesta (36% versus 20%), SLP (mediana de 5.6 versus 3.3 meses) y SG (mediana de 10.1 versus 7.4 meses) son también independientes del estado de p16 (7).
Si bien el estado de HPV tiene valor pronóstico, las guías vigentes no recomiendan usarlo como criterio para seleccionar el tratamiento.
El desafío consiste en optimizar la terapia del CECC HPV+ para maximizar las probabilidades de supervivencia mientras se reduce el riesgo de toxicidad a largo plazo.
Referencias
1 Ang KK, Harris J, Wheeler R, Weber R, Rosenthal DI, Nguyen- Tân PF, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 1 de julio de 2010;363(1):24-35.
2. NCCN Clinical Practice Guidelines. Head and Neck Cancer. Version 1.2015 [Internet]. 2015. Recuperado a partir de: http://www.nccn. org/professionals/physician_gls/pdf/head-and-neck.pdf
3 Machtay M, Moughan J, Trotti A, Garden AS, Weber RS, Cooper JS, et al. Factors associated with severe late toxicity after concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer: an RTOG analysis. J Clin Oncol. 20 de julio de 2008;26(21):3582-9.
4 Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 9 de febrero de 2006;354(6):567-78.
5 Bonner J, Harari P, Giralt J, Bell D, Raben D, Liu J, et al. Association of HPV/p16 status with efficacy and safety in pts with OPC in the phase 3 RT/cetuximab registration trial. Presentado en la 5th International Conference on Innovative Approaches in Head and Neck Oncology, 12 – 14 de febrero de 2015, Niza, Francia; abstract PD-036.
6 Cmelak A, Li S, Marur S, Zhao W, Westra WH, Chung CH, et al. E1308: Reduced-dose IMRT in human papilloma virus (HPV)-associated resectable oropharyngeal squamous carcinomas (OPSCC) after clinical complete response (cCR) to induction chemotherapy (IC). J Clin Oncol. 2014;32(5s):abstract LBA6006.
7 Vermorken JB, Psyrri A, Mesía R, Peyrade F, Beier F, de Blas B, et al. Impact of tumor HPV status on outcome in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck receiving chemotherapy with or without cetuximab: retrospective analysis of the phase III EXTREME trial. Ann Oncol. Abril de 2014;25(4):801-7.
