Congreso ASCO – Estudio de fase III CORRECT de regorafenib en cáncer colorrectal metastático
El año pasado la American Society of Clinical Oncology celebró su congreso anual en Chicago. En ASCO 2012 se dieron a conocer los primeros resultados del análisis del estudio de fase III CORRECT, que evaluó regorafenib en el tratamiento del cáncer colorrectal metastático.
El cáncer colorrectal refractario a quimioterapia sigue siendo un problema no resuelto ya que no existe un tratamiento de último recurso estándar disponible, aunque muchos pacientes conservan un buen estado general de salud. Por lo tanto hay una gran necesidad no satisfecha de nuevas opciones terapéuticas para estos pacientes además del entendimiento necesario de la actividad de los potenciales tratamientos.
Regorafenib es un inhibidor multikinasa oral que se dirige a múltiples vías tumorales. Inhibe la neoangiogénesis, la señalización del microambiente tumoral y la proliferación mediante la interacción con diferentes objetivos y receptores, incluyendo VEGFR1-3, TIE2, PDGFR, FGFR, KIT y RET.
Antes de la realización de este estudio, varios estudios de fase I y II investigaron regorafenib en el cáncer colorrectal y fueron llevados a cabo luego de la fase escalada de la dosis y expansión. Hubo una dosis recomendada de 160 mg/día (3 semanas si, 1 semana no). Los eventos adversos más comunes fueron toxicidad cutánea (incluyendo reacción cutánea mano-pie y rash), diarrea, fatiga y cambios en la voz. La tasa de control de la enfermedad fue del 74% y también hubo una disminución en la perfusión tumoral mediante resonancia magnética con contraste dinámico luego de la administración del fármaco.
Estos antecedentes llevaron a la realización del estudio de fase III CORRECT que evaluó pacientes con cáncer colorrectal metastásico que fracasaron con el tratamiento convencional. Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 2:1 a recibir regorafenib más mejores cuidados paliativos o a placebo más mejores cuidados paliativos. Se incluyeron 760 pacientes en un período de reclutamiento corto desde mayo de 2010 a marzo de 2011. Hubo varios factores de estratificación en el estudio: terapia anti-VEGF previa, tiempo desde el diagnóstico de la enfermedad metastásica y región geográfica.
El criterio primario de valoración del estudio fue la supervivencia global con una potencia del 90% para detectar un 33.3% incremento en la supervivencia global. Se estimó que se debían incluir 690 pacientes en el estudio.
Los criterios secundarios de valoración incluyeron la supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta global, tasa de control de la enfermedad. Otros criterios de valoración fueron la duración de la respuesta, calidad de vida, farmacocinética y biomarcadores.
Los criterios principales de inclusión fueron: documentación histológica o cistológica de adenocarcinoma de colon o recto y que los pacientes tuvieran progresión de la enfermedad durante o dentro de los 3 meses después de la última administración de terapias estándares o intolerancia a las terapias estándares aprobadas. Éstas debían incluir fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab y en los pacientes con KRAS tipo salvaje, cetuximab o panitumumab.
Se emplearon los criterios RECIST versión 1.1. El estado de desempeño ECOG debía ser 0 o 1, entre otros criterios de inclusión.
Los criterios de exclusión fueron: cáncer previo o concurrente dentro de los 5 años antes de la aleatorización; procedimientos quirúrgicos mayores dentro de los 28 días antes del inicio del estudio; disfunción cardiovascular incluyendo infarto de miocardio dentro de los 6 meses; hipertensión no controlada y angina inestable o de inicio reciente y eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos dentro de los 6 meses del enrolamiento en el estudio.
En cuanto a la demografía basal de los pacientes que participaron en ambas ramas de tratamiento, estuvieron equilibradas entre ambos grupos, la mediana de la edad fue de 61 años y hubo un poco más del 50% de los pacientes con estado de desempeño ECOG de 0 y algo menor al 48% con un estado de desempeño ECOG de 1.
Regorafenib prolongo la supervivencia de los pacientes comparado con placebo y el criterio primario de valoración alcanzó los criterios de interrupción preespecificados en el análisis provisorio (p unilateral es mayor que 0.009279 en aproximadamente el 74% de los eventos requeridos para al análisis final). La mediana de la supervivencia fue de 5.0 meses para placebo y 6.4 meses para los pacientes tratados con regorafenib, con un hazard ratio de 0.77 y con un valor p= 0.0052.
En cuanto a la supervivencia libre de progresión (criterio secundario de valoración), regorafenib también mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión comparado con placebo. La mediana no fue muy diferente ya que la primera evaluación se realizó en el momento en que los pacientes habían progresado y esto enfatiza la importancia de observar los hazard ratios cuando se analizan estas diferencias y el hazard ratio en esta supervivencia libre de progresión es 0.49 con un valor p altamente significativo es mayor que 0.0000001 a favor de regorafenib sobre el placebo.
Otro criterio secundario de valoración del estudio fue la respuesta global y las tasas de control de la enfermedad. Regorafenib mejoró significativamente la tasa de control de la enfermedad comparado con placebo (respuesta parcial + enfermedad estable [menor o igual a 6 semanas después de la aleatorización] p es mayor que 0.000001). La tasa de control de la enfermedad fue del 14.9% en la rama placebo y del 41% en los pacientes tratados con regorafenib. Hubo muy pocas respuestas objetivas de acuerdo con RECOST, 0.4% para el grupo placebo vs. 1.0% para el grupo regorafenib.
Al analizar los subgrupos preespecificados, el beneficio de regorafenib vs. placebo fue evidente en todos los subgrupos incluyendo sexo, edad, región, estado de desempeño ECOG. Cuando se analizó la supervivencia global en otros subgrupos clínicamente importantes en esta población de pacientes, también el beneficio de regorafenib sobre placebo se logró en todos los subgrupos, incluyendo el tiempo desde el primer diagnóstico de enfermedad metastásica hasta la aleatorización, el tratamiento anticáncer previo con cuatro agentes versus el agregado de anti-EGFR, pacientes con 3 o menos líneas previas de tratamiento versus más de 3 líneas de tratamiento previo y el estado de mutación KRAS.
En el análisis de subgrupos para la supervivencia libre de progresión, nuevamente el beneficio de regorafenib vs. placebo se logró en todos los subgrupos preespecificados: edad, región, sitio primario de la enfermedad, líneas previas de tratamiento y estado de mutación KRAS.
Regorafenib logró un beneficio en la supervivencia global y en la supervivencia libre de progresión en ambos subgrupos, KRAS tipo salvaje y KRAS. El estado mutacional KRAS no fue pronóstico como tampoco predictivo en la población del estudio.
Los eventos adversos más frecuentes emergentes del tratamiento relacionado con la droga que ocurrieron en menos o igual al 10% de los pacientes fueron: reacción cutánea mano-pie, fatiga, hipertensión, diarrea y rash/descamación. Hubo muy pocos eventos adversos de grado 4 y el 1% de los pacientes en la rama regorafenib tuvieron eventos adversos relacionados con la droga de grado 5 versus ningún paciente en la rama placebo. En cuanto a los eventos adversos relacionados con la droga de grado 3, la mayoría de ellos estuvieron por debajo del 10%, con la excepción de la reacción cutánea mano-pie en el 16.6% de los pacientes.
Finalmente fue realizado un análisis de la calidad de vida y evaluado el EORTC QLQ-C30, el índice EQ-5D y la escala visual analógica EQ-5D. No hubo diferencia significativa en la calidad de vida relacionada con la salud entre regorafenib vs. placebo en este estudio.
Resumen
El año pasado la American Society of Clinical Oncology celebró su congreso anual en Chicago. En ASCO 2012 se dieron a conocer los primeros resultados del análisis del estudio de fase III CORRECT de regorafenib en el cáncer colorrectal metastático.
El estudio alcanzó el criterio primario de valoración en el análisis provisorio preprogramado.
En cuanto a los parámetros de eficacia, regorafenib comparado con placebo prolongó la supervivencia global, con una mediana de 5.0 a 6.4 meses con un hazard ratio de 0.77 y un valor p = 0.0052 y la supervivencia libre de progresión, con un hazard ratio de 0.49 y un valor de mas que 0.0000001.
La tasa de control de la enfermedad también fue mayor en los pacientes de la rama regorafenib versus placebo.
Los diferentes análisis de subgrupos demostraron que regorafenib mejoró la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en todos los subgrupos preespecificados y también su eficacia fue independiente del estado de mutación KRAS.
No hubo hallazgos nuevos o inesperados de seguridad y los eventos de grado 3 más frecuentes relacionados con regorafenib fueron reacción cutánea mano-pie, fatiga, diarrea, hipertensión y rash.
Conclusiones
• Regorafenib es el primer inhibidor multikinasa oral con actividad comprobada en el cáncer colorrectal metastásico.
• Regorafenib aumenta la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han fracasado con terapias estándares actuales.
• El beneficio de regorafenib se muestra en todos los subgrupos preespecificados, incluyendo KRAS.
• Regorafenib es un nuevo estándar de cuidado potencial para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario a quimioterapia.
Referencias
1. Wilhelm SM et al. Int J Cancer 2011.
2. Mross K et al. Clin Cancer Research 2012.
3. Strumberg D et al. Expert Opin vInvest Drugs 2012.
