CONGRESO ASCO – EXTENDIENDO LA SUPERVIVIENCIA EN EL CÁNCER EPIDERMOIDE DE CABEZA Y CUELLO RECURRENTE Y/O METASTÁSICO
En el ya tradicional congreso anual realizado por la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), realizado en esta oportunidad en la ciudad de Chicago, Estados Unidos, se expuso, entre otras importantes y destacadas conferencias: Definiendo el camino hacia los desenlaces óptimos en el cáncer epidermoide de cabeza y cuello.
Hasta el 60% de los pacientes con cáncer epidermoide (de células escamosas) de cabeza y cuello (CECC) localmente avanzado tratado con quimio radiación sufre recurrencia local/regional y hasta el 20% enfermedad metastásica a los 5 años.
El tratamiento con intención curativa de las recurrencias locorregionales se basa en la cirugía, pero la radioterapia también puede tener un lugar en este contexto. La decisión sobre la mejor estrategia debe ser adoptada por un equipo multidisciplinario.
La enfermedad metastásica requiere tratamiento sistémico con el objetivo primordial de prolongar la supervivencia, pero la regresión tumoral y la mejoría de los síntomas son también metas importantes.
El principal interrogante en la enfermedad metastásica es durante cuánto tiempo tratar para lograr los resultados óptimos.
La intervención de un equipo multidisciplinario es fundamental, tanto para el tratamiento primario como para el manejo de la enfermedad recurrente.
Con la cirugía, la supervivencia global (SG) a los 5 años ha sido del 26% al 48% en distintas series de casos considerados operables.
En casos seleccionados, la opción puede ser repetir la radioterapia generalmente junto con tratamiento sistémico, aunque no hay ensayos aleatorizados controlados que hayan comparado la radioterapia + terapia sistémica vs. la terapia sistémica sola como terapia del CECC recurrente. Con esta estrategia algunos pacientes logran la supervivencia a largo plazo.
Cuando se usa reirradiación junto con quimioterapia la morbimortalidad es importante; en algunas series se ha reportado una mortalidad de hasta el 20%. La reirradiación + cetuximab parece ser mejor tolerada, aunque se requieren más datos sobre la supervivencia a largo plazo.
Los pacientes con metástasis a distancia o enfermedad en la que no es apropiado el tratamiento locorregional requieren terapia sistémica.
El gold-standard en estos casos es la combinación de quimioterapia basada en platino + cetuximab, ya que los resultados del ensayo EXTREME mostraron una prolongación significativa de la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 3.3 a 5.6 meses y de la mediana de SG de 7.4 meses a 10.1 meses, en comparación con la quimioterapia sola (1).
La combinación de quimioterapia + cetuximab aumentó significativamente la tasa de respuesta y, más importante aún para los pacientes, también mejoró significativamente muchos síntomas, varios de los cuales no mejoraron en absoluto con la quimioterapia sola (1,2).
El tratamiento en el estudio EXTREME consistió en un máximo de 6 ciclos de quimioterapia + cetuximab; los pacientes con respuesta tumoral o enfermedad estable continuaron recibiendo cetuximab hasta la progresión de la enfermedad.
La terapia de mantenimiento con cetuximab resultó efectiva en estos pacientes, incluso los que recibieron inicialmente menos de 6 ciclos de quimioterapia (1).
La terapia de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad es un concepto bien establecido en oncología. Por ejemplo, las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan continuar la terapia de mantenimiento con pemetrexed, bevacizumab, o la combinación de ambos, en los pacientes con cáncer de pulmón de células no-pequeñas en los pacientes con respuesta o enfermedad estable. Las dosis efectivas consistentes de la terapia a todo lo largo del período de tratamiento son importantes para reducir el nuevo crecimiento del tumor.
Tanto las guías de la NCCN (3) como de la European Society for Medical Oncology (ESMO) (4) consideran la terapia de primera línea con cetuximab + quimioterapia (cisplatino/ carboplatino + 5-fluorouracilo) seguida de cetuximab hasta la progresión de la enfermedad como el gold-standard para los pacientes con CECC recurrente/metastásico.
En esos pacientes, la combinación de cetuximab + quimioterapia seguida de cetuximab hasta la progresión de la enfermedad logró casi duplicar las tasas de respuesta, extender la SLP y la SG, y reducir el riesgo de muerte en alrededor del 20%, en comparación con la quimioterapia sola (1) y mostró eficacia, independientemente del estado de varios biomarcadores, incluyendo p16.
El régimen TPE (cetuximab/docetaxel/cisplatino), introducido originalmente como terapia de inducción, fue utilizado por el grupo francés GORTEC como tratamiento del CECC recurrente/metastásico.
En el ensayo GORTEC 2008-03, de fase II, se encontró que 4 ciclos de TPE seguidos de cetuximab administrado cada 2 semanas (en lugar de semanalmente) a los pacientes con respuesta tumoral o enfermedad estable resultó bastante eficaz en este contexto, con una tasa de respuesta del 46.3%, con una mediana de SLP de 6.7 meses y de SG de 14 meses (5), que parecen incluso superiores a las del ensayo EXTREME.
Sobre la base de estos resultados se inició un ensayo de fase III actualmente en curso, que compara este régimen TPE con el régimen del estudio EXTREME.
DIRECT es un estudio observacional, realizado en múltiples centros, prospectivo, que evaluó la factibilidad de la monoterapia de mantenimiento con cetuximab en la práctica clínica real en Francia.
El tratamiento es el del ensayo EXTREME, y de los 6 ciclos planeados de terapia inicial los pacientes recibieron una mediana de 4; y el 43% inició terapia de mantenimiento con cetuximab.
Más aún, gracias a la baja toxicidad de cetuximab, la intensidad relativa de la dosis de la terapia inicial con cetuximab, que en los ensayos EXTREME y GORTEC 2008- 03 fue del 84%, alcanzó al 69% en DIRECT, y la intensidad relativa de la dosis durante el mantenimiento, que fue del 82% en EXTREME1 y del 97% en GORTEC 2008-03 (5), llegó al 93% en DIRECT (6), lo que demostró la factibilidad de la estrategia en el mundo real.
En síntesis, las recurrencias locorregionales deben manejarse con cirugía siempre que sea posible.
La repetición de la radioterapia es una alternativa, por lo general junto con terapia sistémica con cetuximab o quimioterapia (FOLFIRI). La enfermedad metastásica requiere terapia sistémica. No hubieron cambios importantes en el tratamiento de primera línea del CECC recurrente/ metastásico desde la introducción de cisplatino a fines de los años 70 y la adición de cetuximab en el régimen de EXTREME (publicado en el año 2008). Se esperan avances significativos en los próximos años.
Se acaban de presentar los resultados de seguridad del ensayo E1305, ya completado, que evaluó la quimioterapia con un doblete basado en platino con o sin bevacizumab; se esperan los resultados de eficacia para 2016.
El estudio TPExtreme compara el régimen TPE con el de EXTREME. Los resultados probablemente sean reportados en 2017.
Varios ensayos evalúan agentes inhibidores de puntos de control inmune. Por ejemplo, KEYNOTE048 compara pembrolizumab solo o en combinación con quimioterapia vs. el régimen de EXTREME con cetuximab + un doblete de platino; los resultados se esperan para 2018.
Están siendo investigados varios otros nuevos agentes para el tratamiento de primera línea del CECC recurrente/ metastásico.
Referencias
1 Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med. 11 de septiembre de 2008; 359(11):1116-27.
2 Mesía R, Rivera F, Kawecki A, Rottey S, Hitt R, Kienzer H, et al. Quality of life of patients receiving platinum-based chemotherapy plus cetuximab first line for recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol. Octubre de 2010; 21(10):1967-73.
3 NCCN Clinical Practice Guidelines. Head and Neck Cancer. Version 1.2015 [Internet]. 2015. Recuperado a partir de: http://www.nccn. org/professionals/physician_gls/pdf/head-and-neck.pdf
4 Grégoire V, Lefebvre J-L, Licitra L, Felip E. Squamous cell carcinoma of the head and neck: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. Mayo de 2010; 21 Suppl 5:v184-6.
5 Guigay J, Fayette J, Dillies A-F, Sire C, Kerger JN, Tennevet I, et al. Cetuximab, docetaxel, and cisplatin (TPEx) as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic (R/M) squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): Final results of phase II trial GORTEC 2008-03. J Clin Oncol. 2012; 30(Suppl):abstract 5505.
6 Guigay J, Peyrade F, Petre Lazar B, Mornex F, Ceruse P, Digue L, et al. Cetuximab relative dose intensity (RDI) in recurrent/metastatic (R/M) squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): First observational prospective study in unselected patients (DIRECT study). Ann Oncol 2014; 25(Suppl 4):iv340-56, abstract 996P.
