CONGRESO ASCO GU – CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO HORMONO-SENSIBLE: ENFOQUES TERAPÉUTICOS
En el Congreso organizado por la Sociedad Americana de Oncologia de Cáncer Genito Urinario, y realizado en la ciudad de San Francisco, California, Estados Unidos, se revisaron: Estrategias actuales e investigación en marcha para el manejo del cáncer de próstata avanzado.
La encuesta realizada a los investigadores de oncología médica del tracto genitourinario (GU) mostró que cuando fueron consultados sobre si adicionarían docetaxel a un paciente saludable asintomático de 55 años de edad a punto de recibir terapia de deprivación androgénica (ADT) debido a metástasis en 3 costillas el 73% (24/33) respondió afirmativamente.
En cambio, si el mismo cuadro clínico correspondía a un paciente de 75 años de edad, solo el 24% (8/33) respondió en forma afirmativa.
Los investigadores fueron consultados sobre si enfocarían el manejo del cáncer de próstata metastásico (mPC) hormono-sensible en forma diferente si el paciente se presentara de novo versus experimentando recurrencia después del tratamiento local. El 58% (19/33) respondió negativamente.
Ante la pregunta de si generalmente agregarían prednisona a docetaxel en el tratamiento inicial del mPC con ADT el 88% (29/33) de los investigadores contestó en forma negativa.
En cambio, ante la pregunta de si generalmente agregarían prednisona al docetaxel en el tratamiento de la enfermedad metastásica resistente a la castración el 79% (26/33) respondió afirmativamente.
Los escenarios clínicos en los cuales se debe adicionar docetaxel a la ADT en el cáncer de próstata metastásico son para todos los pacientes recientemente diagnosticados como metastásicos, tal como se mostró en la mayoría de los pacientes del estudio CHAARTED y en todos los del estudio STAMPEDE (1-3).
No se debe adicionar prednisona.
El estudio CHAARTED tuvo como finalidad la valoración de los beneficios de la terapia quimio-hormonal directa en el cáncer de próstata metastásico.
Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir terapia de deprivación de andrógenos sola (rama B), o bien terapia de deprivación de andrógenos más docetaxel en dosis de 75 mg/m2 (rama A) cada 21 días durante un máximo de 6 ciclos dentro de los 4 meses de haber comenzado la terapia de deprivación androgénica (1).
Los factores de estratificación fueron:
• Enfermedad de alto volumen versus enfermedad de bajo volumen. Alto volumen fue definido como metástasis viscerales y/o 4 o más metástasis óseas.
• Uso de antiandrógenos más allá de 30 días.
• Edad mayor o igual que 70 años vs. menor que 70 años.
• Estatus de performance ECOG 0 -1 vs. 2.
• Terapia adyuvante de deprivación de andrógenos previa mayor o igual que 12 meses vs. menor o igual que 12 meses.
• Uso de drogas aprobadas por la FDA para retardar los eventos relacionados con el esqueleto óseo.
Se permitió la utilización de ADT hasta 120 días antes de la aleatorización; en cambio, no se permitió la dosificación intermitente de ADT. Además, se permitió la premedicación estándar con dexametasona, pero no el tratamiento con prednisona diaria.
Los pacientes de la rama B fueron evaluados cada 12 semanas y los de la rama A cada 3 semanas mientras recibían docetaxel y luego a la semana 24; y, a partir de allí cada 12 semanas. Ambos grupos de pacientes fueron seguidos hasta la progresión (tiempo hasta la progresión) y para la supervivencia global (SG). En la progresión se permitió el tratamiento quimioterápico a discreción del investigador. (1)
Los criterios clave de elegibilidad fueron:
• Las funciones orgánicas y neurológicas apropiadas para recibir docetaxel.
• La terapia de deprivación de andrógenos adyuvante menor o igual que 24 meses.
• La progresión dentro de los 12 meses de la terapia adyuvante de deprivación de andrógenos.
El punto final primario fue la SG. Los resultados mostraron que la mediana de la SG para el grupo con ADT más docetaxel alcanzó los 57.6 meses versus 44.0 meses con ADT solamente (HR: 0.61; IC 95%: 0.47 – 0.80; p menor que 0.001).(1)
STAMPEDE (Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate cancer: Evaluation of Drug Efficacy) hasta el momento es el estudio aleatorizado más grande en cáncer de próstata que comenzó en octubre de 2005 y finalizó en marzo de 2013 con un total de 2962 pacientes enrolados.
Este estudio constó de 4 ramas de tratamiento, a saber: i) rama A: cuidados estándar [SOC] [n es igual 1184]; ii) rama B: SOC + ácido zoledrónico [n es igual 593]; iii) rama C: SOC + docetaxel [n es igual 592]; iv) rama E: SOC + ácido zoledrónico + docetaxel [n es igual 593].2,3 Cuando se comparó la SG en el grupo SOC versus el grupo con SOC + docetaxel se observó que las medianas de SG (IC 95%) alcanzaron 67 meses (60; 91 meses) versus 77 meses (los 70 meses aún no alcanzados), respectivamente.
En el grupo con SOC hubo 405 muertes; mientras que en el grupo con SOC + docetaxel las muertes fueron 165 (HR: 0.76 IC 95%: 0.63 –0.91, p es igual 0.003).
En cambio, si solamente se analizaran los pacientes con enfermedad M1 (rama control) se observaría que las medianas de SG (IC 95%) alcanzarían 43 meses (24; 88 meses) versus 65 meses (sin alcanzar los 27 meses) para los grupos con SOC y con SOC + docetaxel, respectivamente.
En el grupo con SOC hubo 343 muertes; mientras que en el grupo con SOC + docetaxel las muertes fueron 134 (HR: 0.73; IC 95%: 0.59 – 0.89, p es igual 0.002). (2,3).
Por eso surge el interrogante sobre si se debería adicionar docetaxel basándose en la respuesta a la ADT.
En respuesta a eso es posible mencionar que:
• La respuesta incompleta a la ADT es un marcador de pobre pronóstico y de resistencia precoz a la castración (CRPC).
• Pero todavía no hay datos disponibles para la adición de quimioterapia en el nadir alto:
– un enfoque recomendado es primero utilizar drogas dirigidas al receptor androgénico ante la supresión incompleta del PSA.
• Si no hay respuesta a la castración. En consecuencia, docetaxel es una opción razonable (mCRPC).
Un nadir del PSA más bajo es un predictor robusto de mejores resultados con la ADT; tal (5.4)
Ahora bien, ¿cómo juegan el volumen de la enfermedad, los síntomas y la edad en la decisión para quimioterapia en el cáncer de próstata metastásico hormono-sensible (mHSPC)?
• Bajo versus alto volumen es una consideración menor (al menos para el grupo del Dr. Oh).
• Los síntomas son un factor pronóstico negativo y empujan hacia el incremento de la quimioterapia.
• La edad debe ser un factor a considerar:
– no hay un límite superior absoluto para la tolerancia a la quimioterapia; si fuese necesario se debe ajustar la dosis o adicionar el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
Respecto a la supervivencia según la extensión de la enfermedad metastásica al comienzo de la ADT se puede mencionar que en el estudio CHAARTED se observó que el beneficio en los pacientes con un alto volumen de metástasis fue claro y justificó la carga de tratamiento; aclarando que fue necesario que los pacientes fuesen apropiados para quimioterapia.
En los pacientes con enfermedad metastásica de alto volumen se observó una mejoría de 17 meses en la mediana de la SG de 32.2 a 49.2 meses (HR: 0.60; IC 95%: 0.45 – 0.81; p es igual 0.0006). (1)
Mientras que en los pacientes con enfermedad metastásica de bajo volumen para alcanzar valores que permitieran conclusiones apropiadas se requirió un seguimiento más prolongado.
La tolerabilidad del régimen de ADT más docetaxel fue buena, siendo la neutropenia febril uno de los principales eventos adversos.
Los datos de los estudios GETUG 15, CHAARTED y STAMPEDE mostraron que la incidencia de la neutropenia febril grado mayor o igual que 3 fue de 7.5%; 6.0% y 12.0%, respectivamente (1, 2,5). Además, en el estudio GETUG 15 ocurrieron 4 muertes previas a la adición de G-CSF. (5)
Como conclusiones respecto a la administración de docetaxel en el cáncer de próstata metastásico hormonosensible se puede mencionar que:
• La administración de 6 ciclos de docetaxel representa el nuevo estándar de cuidado para el mHSPC:
– no se debe utilizar prednisona; pero sí se permite la premedicación con dexametasona.
• Se debería ofrecer quimioterapia A todos los pacientes con mHSPC:
– las enfermedades con alto y bajo volumen presentaron similares HRs;
– la indicación es para el diagnóstico reciente, pero surge el interrogante sobre si será igual para las recurrencias tardías.
• La discusión sobre riesgo/beneficio está basada en la edad de los pacientes y en la toxicidad de los agentes.
Referencias
1 Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015; 373(8): 737-46.
2 James ND, Spears MR, Clarke NW, et al. Survival with newly diagnosed metastatic prostate cancer in the “docetaxel era”: data from 917 patients in the control arm of the STAMPEDE Trial (MRC PR08, CRUK/06/019). Eur Urol 2014. doi:10.1016/j.eururo.2014.09.032
3 James ND, et al. STAMPEDE Investigators. Docetaxel and/or zoledronic acid for hormone-naive prostate cancer: First overall survival results from STAMPEDE. Proc ASCO 201, Abstract 5001.
4 Hussain M, Tangen CM, Higano C, et al. Absolute Prostate-Specific Antigen Value After Androgen Deprivation is a Strong Independent Predictor of Survival in New Metastatic Prostate Cancer: Data From Southwest Oncoloy Group Trial 9346. J Clin Oncol 2006; 24(24): 3984- 3990.
5 Gravis G, Fizazi K, Joly F, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14(2):149–158.
