CONGRESO ASCO GU – ESTRATEGIAS ACTUALES E INVESTIGACIÓN EN MARCHA PARA EL MANEJO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO
En el Congreso ASCO GU, organizado por la American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancer Synposium y efectuado en la ciudad de San Francisco en Estados Unidos, tuvo un lugar destacado la conferencia: Terapia dirigida al hueso en la enfermedad metastásica.
Se preguntó si en general se usaba denosumab o ácido zoledrónico en pacientes con cáncer de próstata metastásico hormono-sensible con metástasis óseas bajo tratamiento con ADT solamente o con docetaxel.
El 54% de la audiencia respondió en forma negativa mientras que el 30% afirmó que utilizaba denosumab, y el 16% ácido zoledrónico.
Cuando esta misma pregunta fue realizada a los investigadores de oncología del GU los resultados mostraron que 24 de 33 investigadores respondieron en forma negativa, 7/33 optaron por denosumab y 2/33 lo hicieron por ácido zoledrónico.
Además, a los investigadores de oncología del GU se preguntó si utilizaban terapia dirigida al hueso (denosumab o ácido zoledrónico) en los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con metástasis óseas.
Las respuestas mostraron que 25 de 33 investigadores utilizaban denosumab, 6/33 ácido zoledrónico y solo 2/33 respondieron en forma negativa.
Luego se preguntó a la audiencia si utilizaban radio 223 en pacientes con enfermedad fuera del hueso.
El 73% respondió en forma negativa y el 27% confirmó la utilización de radio 223 cuando la enfermedad fuera del hueso era mínima.
Cuando esta misma pregunta fue realizada a los investigadores de oncología del GU los resultados mostraron que 17 de 33 investigadores respondieron negativamente y que 16/33 utilizaban radio 223 en esos casos.
Posteriormente se preguntó a la audiencia si en general recomendarían radio 223 para pacientes con enfermedad metastásica solamente ósea en quienes hubiesen experimentado progresión de su enfermedad bajo tratamiento con ADT y estuviesen próximos a comenzar tratamiento con abiraterona o enzalutamida. El 64% de la audiencia respondió en forma negativa.
Cuando esta misma pregunta fue realizada a los investigadores de oncología del GU los resultados mostraron que 23 de 33 investigadores respondieron en forma negativa.
A los investigadores en oncología se preguntó cuáles de las siguientes terapias habían utilizado o utilizarían en forma simultánea con el radio 223. Siendo las opciones de respuesta:
a. Bisfosfonatos.
b. Denosumab.
c. Enzalutamida.
d. Abiraterona.
e. Radioterapia de rayo externo.
f. Sipuleucel-T.
Los resultados mostraron que 27/33 eligieron la opción “a”; 27/33 la “b”; 25/33 eligieron la “c”; 25/33 la “d”; 18/33 la “e”, y solo 2/33 la “f”.
Posteriormente se preguntó a la audiencia si los datos de los estudios clínicos sugieren que los pacientes que recibieron 5 a 6 dosis de radio 223 tuvieron mejor resultado clínico que los que tuvieron hasta 4 dosis del agente.
Siendo las opciones de respuesta:
a. Concuerdo.
b. No concuerdo.
c. No estoy familiarizado con los datos relacionados con el interrogante.
d. No hay datos que aborden el interrogante.
El 52% de la audiencia eligió la opción “a” mientras que el 39% optó por la “c”.
En el estudio ALSYMPCA se evaluó la eficacia del emisor alfa radio 223 en la supervivencia en el cáncer de próstata metastásico (1). Ahora bien, cuáles fueron las enseñanzas que dejó este estudio:
• El radio 223 fue seguro y mejoró las tasas de supervivencia y de eventos esqueléticos sintomáticos (SSE); y anduvo bien con terapias concomitantes:
radioterapia con rayo externo;
bisfosfonatos;
pudo ser combinado con cualquier agente hormonal antiguo, tales como: bicalutamida, dexametasona, dietilbestrol, otros.
• Sin embargo, no se evaluó conjuntamente con abiraterona, enzalutamida, denosumab y no hubo estudios de imágenes.
• La dosificación del radio 223 fue arbitrariamente limitada a 6 ciclos.
• En consecuencia, todavía hay mucho más que aprender respecto a este agente. Otro interrogante muy importante es sobre cómo se puede elegir el paciente correcto en la era actual en la que existen múltiples opciones de tratamiento.
Ahora bien, el paciente candidato para recibir tratamiento con radio 223 debería presentar las siguientes características:
• Alta proporción de hueso a tejidos blandos. Es decir, que debería ser una enfermedad ósea dominante.
• Lesiones osteoblásticas demostradas por un scan óseo (Tc-99m MDP o 18F-NaF PET).
• Con o sin, o con muy poca enfermedad visceral.
• Los pacientes necesitan estar suficientemente saludables para poder recibir 6 ciclos de tratamiento (evaluar estatus de performance y nivel de LDH).
• Es mejor utilizar radio 223 como primera, segunda o tercera línea de tratamiento. La utilización del radio 223 como cuarta (o incluso más tardía) línea de tratamiento está asociada con pobres resultados.
• Función hematológica adecuada.
• Utilizar siempre radio 223 en combinación con la mejor terapia hormonal disponible.
A partir de los estudios EAP (Expanded Access Program) en Estados Unidos y Europa han surgido nuevas enseñanzas respecto al radio 223.
Los datos del trabajo de Sartor (ASCO 2015. Póster # 5063) permiten analizar la supervivencia en función del número de inyecciones de radio 223 (1 a 4 vs. 5 a 6). Se observa que la supervivencia fue mucho más prolongada con 5 o 6 inyecciones que con un número menor de las mismas.
Mientras que con datos del estudio ALSYMPCA muestra la supervivencia de los pacientes en función del número de inyecciones de radio 223 recibidas (1 a 4 vs. 5 a 6) comparadas con la supervivencia de los pacientes del grupo placebo con igual número de inyecciones (control igualado).
En consecuencia, para la elección del paciente correcto para recibir tratamiento con radio 223 es importante considerar: hemoglobina, LDH, PSA, albúmina, estatus de performance y el número de tratamientos previos.
De todos esos parámetros los 3 más importantes son: el valor de LDH, el estatus de performance ECOG y el número de terapias previas.
Es importante mencionar que podría suceder que el médico no eligiese al paciente correcto sino que “crease” un paciente correcto.
Se ha mencionado un posible sinergismo entre los agentes que inhiben los osteoclastos y los que hacen blanco en el estroma óseo, ya que la inhibición de los osteoclastos (mediante denosumab o ácido zoledrónico) conduce a la acumulación de matriz ósea inorgánica; mientras que el radio 223 hace blanco en el estroma óseo y presenta mayor captación en las áreas que están enriquecidas de matriz ósea.
Es importante notar que el radio 223 se liga a la misma matriz en la cual se une el Tc-99m-MDP de los scans óseos (hidroxiapatita).
Los datos del estudio ALSYMPCA muestran que el uso concomitante de radio 223 y bisfosfonatos no tuvo efecto respecto a la supervivencia de los pacientes; pero sí los tuvo en relación con los eventos esqueléticos sintomáticos. (2)
En cambio, los datos del programa EAP internacional muestran que el uso concomitante de denosumab y radio 223 presentó un efecto positivo sobre la probabilidad de supervivencia (p=0.009) (3).
Esos datos también demostraron que el uso concomitante de abiraterona y radio 223 mejoró en forma estadísticamente significativa (p <0.0001) la probabilidad de supervivencia; aunque es importante mencionar que todos esos datos provinieron de estudios no-aleatorizados.
En consecuencia, surge el interrogante sobre si se puede aprovechar del brote (flare) causado por abiraterona o enzalutamida cuando son administradas en forma concomitante con radio 223. Tanto abiraterona como enzalutamida producen una inducción de lesiones (visibles en el scan óseo) y también áreas de esclerosis proveyendo ambas alteraciones excelentes sitios de unión para la acción del radio 223.
Ahora bien, si se utilizan esas combinaciones ¿cuándo debería ser adicionado el radio 223 a abiraterona o enzalutamida?
Los interrogantes para la posible respuesta son:
• ¿Al comienzo?
• ¿En la inducción de esclerosis?
• ¿En el momento de la mejor respuesta?
• ¿En la progresión temprana?
• ¿En la progresión manifiesta?
Por último, ¿el radio 223 puede adicionar valor al tratamiento con abiraterona o enzalutamida en el cáncer de próstata resistente a la castración con metástasis óseas?
Las respuestas para este planteamiento probablemente provendrán de 2 estudios fase III que están en marcha (abiraterona ± radio 223 y enzalutamida ± radio 223).(17)
Para finalizar con esta presentación y a modo de resumen se puede mencionar que:
• El radio 223 prolonga la supervivencia en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración con metástasis óseas.
• El radio 223 es muy bien tolerado.
• El radio 223 es apropiado para ser administrado en tratamientos combinados.
• Los pacientes suficientemente saludables para recibir 5-6 ciclos de tratamiento parecen presentar una supervivencia más prolongada que la de los pacientes con un número menor de ciclos:
– el nivel de LDH, el estatus de performance y el número de terapias previas parecen ser los predictores más importantes.
• La combinación de radio 223 con nuevos tratamientos hormonales —tales como enzalutamida o abiraterona— es segura y potencialmente efectiva.
• La elección de los pacientes óptimos hoy podría involucrar la alteración del estroma óseo antes y en forma concomitante con la administración de radio 223
Referencias
1 Parker C, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O’Sullivan JM, Fosså SD, Chodacki A, Wiechno P, Logue J, Seke M, Widmark A,Johannessen DC, Hoskin P, Bottomley D, James ND, Solberg A, Syndikus I, Kliment J, Wedel S, Boehmer S, Dall’Oglio M, Franzén L,Coleman R, Vogelzang NJ, O’Bryan-Tear CG, Staudacher K, García-Vargas J, Shan M, Bruland ØS, Sartor O; ALSYMPCA Investigators Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23. doi: 10.1056/NEJMoa1213755.
2 Sartor O, Coleman R, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O’Sullivan JM, Fosså SD, Chodacki A, Wiechno P, Logue J,Widmark A, Johannessen DC, Hoskin P, James ND, Solberg A Syndikus I, Vogelzang NJ, O’Bryan-Tear CG, Shan M, Bruland ØS, Parker C Effect of radium-223 dichloride on symptomatic skeletal events in patients with castrationresistant prostate cancer and bone metastases: results from a phase 3, double-blind, randomised trial. Lancet Oncol. 2014;15(7):738-46. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70183-4. Epub 2014 May 13.
3 Saad, et al ASCO 2015. Abstract 5034
