CONGRESO ASCO GU – FALTA DE TOXICIDAD ACUMULADA ASOCIADA A CABAZITAXEL
En el Congreso ASCO GU, realizado en la ciudad de Orlando, Florida, Estados Unidos y organizado por la Sociedad Americana de Oncologia de Cáncer Genito Urinario, se revisó la Falta de toxicidad acumulada asociada a cabazitaxel.
El cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) es el estadio mortal del cáncer de próstata y está asociado con una mediana de supervivencia de 30 meses de acuerdo con series recientes. Esto es tres veces mejor con respecto a la expectativa de vida en la era pre-docetaxel, pero aún no ha logrado incorporar la cantidad de tratamientos comprobados que impactan la supervivencia global en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración: cabazitaxel, acetato de abiraterona, enzalutamida, radio 223.
No hay datos prospectivos o comparativos, la elección de la secuencia en la práctica clínica en el ámbito posdocetaxel está ordenada por una cantidad de factores, incluyendo las preferencias de médicos y pacientes y las políticas de reintegro, estado de desempeño y función orgánica.
Los modelos preclínicos para estudiar la resistencia cruzada han proporcionado resultados inconsistentes, y son de poco uso para guiar la elección del tratamiento. Por el contrario, el perfil esperado de toxicidad tiene un valor clínico indiscutible en este sentido.
Los efectos secundarios más relevantes asociados con cabazitaxel son hematológicos y su incidencia en la práctica clínica probablemente sea menor que la registrada en el estudio TROPIC, acorde a lo demostrado por los datos recolectados en el programa de acceso expandido (EAP). En la cohorte italiana del EAP, la incidencia de neutropenia y neutropenia febril de grado 3-4 fue del 33.9% y del 5%, respectivamente.
Los datos sobre los efectos secundarios seleccionados se examinaron en este estudio mediante un análisis multivariado para alcanzar tres objetivos principales. Primero, evaluar la incidencia “por ciclo”, con el objetivo de proporcionar una estimación clínicamente más relevante del riesgo de toxicidad. Segundo, determinar el efecto de la dosis acumulada previa de cabazitaxel y docetaxel sobre la toxicidad por ciclo ya que tal información es útil para el médico tratante para establecer si los pacientes muy pretratados pueden tener un mayor riesgo de efectos secundarios relacionados con cabazitaxel. Tercero, se explora el efecto del índice de masa corporal y el área de superficie corporal sobre la toxicidad.
La población del estudio estuvo compuesta por 218 pacientes italianos incluidos en el EAP de cabazitaxel, un estudio clínico prospectivo, abierto de rama única en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que progresan después o durante un régimen a base de docetaxel (número EudraCT: 2010- 021128-92). Los pacientes se enrolaron de 25 centros de italia entre enero de 2011 y febrero de 2012.
Los criterios principales de inclusión fueron: estado de desempeño ECOG de 0-2; cáncer de próstata metastásico resistente a la castración tratado previamente con un régimen con docetaxel; progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con un régimen con docetaxel; castración quirúrgica o médica; expectativa de vida mayor o igual que 3 meses; función de la médula ósea, hepática y renal adecuadas: neutrófilos mayor que 1500/mm3; hemoglobina mayor que 10 g/dL; plaquetas mayor que 1011/L; bilirrubina menor que límite superior de normalidad (LSN); aspartato aminotransferasa menor que 1.5 LSN; alanina aminotransferasa menor que 1.5 LSN; creatinina menor que 1.5 LSN; consentimiento informado por escrito.
Al momento de la instantánea de datos, 216 pacientes analizados habían completado o discontinuado el tratamiento del estudio. Se obtuvieron los siguientes datos de cada paciente individual: edad, peso, altura, estado de desempeño ECOG, dosis acumulada previa de docetaxel recibida, duración de la enfermedad metastásica, presencia de metástasis viscerales, motivo de la discontinuación del tratamiento. Se obtuvieron los siguientes datos de cada ciclo individual administrado: niveles de neutrófilos, plaquetas y hemoglobina al momento de la administración de cabazitaxel, uso profiláctico de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), dosis total de cabazitaxel administrada.
Se obtuvieron los datos con respecto a diez efectos secundarios, los que se consideraron en forma separada para cada ciclo: neutropenia G3/G4, anemia G3/-4, trombocitopenia G3-G4, neutropenia febril, fatiga/astenia G2, fatiga/astenia G3-G4, vómito G2, vómito G3-4, diarrea G2, diarrea G3-4.
Al momento del análisis, se había administrado un total de 1494 ciclos de cabazitaxel en 216 pacientes. Los pacientes recibieron una media de 6.9 (DE, 3.9) ciclos, y una media por dosis de ciclo de 23.3 mg/m2 (DE 2.3). La media de la dosis acumulada de cabazitaxel administrada por paciente fue de 161.6 mg/m2 (DE, 91.6), con una media (DE) de la intensidad relativa de la dosis de 97.25 (4.10) %.
Sesenta y cuatro pacientes (29.6%) recibieron al menos 10 ciclos. De un total de 274 eventos de retraso del tratamiento registrado, solamente 65 (23.7%) estuvieron relacionados con la toxicidad a cabazitaxel. De los 52 eventos de reducción de dosis, 45 (86.5%) estuvieron relacionado con efectos secundarios de cabazitaxel. En la población de seguridad, el motivo principal para la discontinuación del tratamiento fue la progresión de la enfermedad (43.1%), seguido por evento adverso (24.5%) y decisión del médico (18.5%). Cabe mencionar que en el subgrupo de 64 pacientes que recibieron al menos 10 ciclos, el 51.6% discontinuó cabazitaxel debido a la decisión del investigador y solamente 1 paciente (1.6%) discontinuó por toxicidad.
La incidencia de neutropenia G3-4 fue del 8.7%, mientras que la neutropenia febril ocurrió solamente en el 0.9% de los ciclos y fue un evento temprano, que ocurrió durante los primeros tres ciclos solamente.
Aunque el 24.5% de los pacientes discontinuaron cabazitaxel debido a efectos secundarios en la población de seguridad, solamente uno (1.6%) de los 64 pacientes que recibieron al menos 10 ciclos discontinuaron cabazitaxel debido a toxicidad. Neutropenia febril fue evaluada debido a su relevancia clínica y en el cuadro 2 se muestra el odds ratio de neutropenia febril.
El análisis de efectos secundarios se realizó en aquellos que tuvieron una incidencia por ciclo mayor que 1% y fueron seleccionados para el análisis univariado y multivariado.
El análisis de regresión logística multivariada demostró una reducción significativa de probabilidades de tener neutropenia (-10%), neutropenia febril (-48%) y anemia (-7%) G3-G4, por incremento de 10 mg/m2 de dosis previa total de cabazitaxel.
Curiosamente, un área de superficie corporal mayor que 2 m2 se asoció con mayor probabilidad de tener neutropenia G3-4.y la edad como una variable continua no pareció ser predictiva de una mayor tasa de cualquiera de los efectos secundarios investigados.
Cabe destacar que una mayor dosis previa de docetaxel pareció estar asociada con una disminución estadísticamente significativa de las probabilidades de tener anemia G3-4, neutropenia G3-4, y fatiga/astenia G2 y G3-4. Al considerar a la población global de seguridad (n es igual 218), tres pacientes fallecieron como resultado de eventos adversos posiblemente relacionados con el tratamiento con cabazitaxel.
Conclusiones
• Este estudio esclareció mejor el perfil de seguridad de cabazitaxel.
• Una evaluación minuciosa de la dosis esperada y de la toxicidad no dependiente de la dosis es de suma importancia para la elección del tratamiento, y se puede lograr mejor mediante la incidencia de efectos secundarios “por ciclo” más que “por paciente”. En este sentido se observó que aunque neutropenia y neutropenia febril de grado 3-4 se informó en el 33.9% y 5% de los pacientes, respectivamente, estos efectos secundarios demostraron una incidencia por ciclo de 8.7% y 0.9%, respectivamente.
• Aunque este análisis presentó una cantidad de limitaciones, se demostró que ninguno de los efectos secundarios considerados, los que se seleccionaron por su relevancia clínica, estuvo asociado con la exposición acumulada de la dosis de cabazitaxel.
• A menos que se compruebe lo contrario en estudios prospectivos adecuadamente diseñados, se concluye que la administración de cabazitaxel se debe continuar hasta evidencia de enfermedad progresiva o toxicidad inaceptable en la práctica clínica actual.
