CONGRESO ASCO GU – SELECCIÓN DE LA PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO RESISTENTE A LA CASTRACIÓN
Durante el Congreso ASCO GU, organizado por la American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancer Synposium, y realizado en la ciudad de San Francisco, Estados Unidos, se revisó la Selección de la primera línea de tratamiento en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
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Se pregunta si además del tratamiento dirigido al hueso (si existiera), cuál terapia adicional inicial sería más probable de utilizar en un hombre joven (55 a 60 años de edad) que desarrollase varias metástasis óseas asintomáticas mientras estuviese siendo tratado con ADT para una enfermedad solo evidenciada por el nivel del PSA.
Siendo las opciones de respuesta:
a. Enzalutamida.
b. Abiraterona.
c. Sipuleucel-T.
d. Docetaxel.
El 28% de la audiencia eligió abiraterona, mientras que el 24% optó por cada una de las siguientes: enzalutamida, sipuleucel-T y docetaxel.
Luego se preguntó cuántas veces en el último año el consultado derivó a un paciente para ser tratado con sipuleucel-T.
Siendo las posibles respuestas:
a. Ninguna.
b. Una.
c. Dos.
d. Tres.
e. Cuatro.
f. Cinco.
g. Más de cinco. El 64% de la audiencia respondió “ninguna” y el 12% eligió la opción “d”.
Por otra parte, en la encuesta a los investigadores de oncología médica del tracto genitourinario (GU) se mostró que cuando fueron consultados sobre cuál terapia inicial probablemente usarían en un hombre joven (55 a 60 años de edad) que desarrollase varias metástasis óseas asintomá-ticas mientras estuviese siendo tratado con ADT para una enfermedad solo evidenciada por el nivel del PSA, 15 sobre 31 investigadores eligieron sipuleucel-T, 10/31 optaron por abiraterona y solo 6/31 lo hicieron por enzalutamida.
Posteriormente se preguntó a la audiencia si además del tratamiento dirigido al hueso cuál terapia adicional inicial sería la más probable de utilizar en un hombre joven (55 a 60 años de edad) que desarrollase metástasis óseas asintomáticas diseminadas mientras estuviese siendo tratado con ADT para una enfermedad solo evidenciada por el nivel del PSA.
Siendo las opciones de respuesta:
a. Enzalutamida.
b. Abiraterona.
c. Sipuleucel-T.
d. Docetaxel.
e. Otros.
El 39% de la audiencia optó por docetaxel; mientras que el 22% lo hizo por abiraterona. Cuando esta última pregunta fue realizada a los investigadores de oncología del GU los resultados mostraron que 17 investigadores sobre 31 optaron por abiraterona, 7/31 lo hicieron por enzalutamida, 5/31 lo hicieron por sipuleucel-T, y solo 2/31 eligieron docetaxel.
Además, cuando a este grupo de investigadores se preguntó si desde una perspectiva global —basándose en los datos de ensayos clínicos y en la experiencia clínica propia— cuál sería la probabilidad relativa de que un paciente que desarrollase metástasis mientras estuviese recibiendo ADT por enfermedad solo evidenciada por el nivel del PSA experimentaría una respuesta antitumoral y un beneficio clínico con abiraterona o con enzalutamida.
Treinta y dos investigadores sobre 33 respondieron que será aproximadamente lo mismo con una u otra droga; mientras que solo un investigador respondió que el beneficio sería mayor con abiraterona.
Luego fueron preguntados sobre cuál agente generalmente utilizan como primera línea en el tratamiento del mCRPC, enzalutamida o bien abiraterona.
Dieciséis investigadores, de 33, respondieron a favor de la abiraterona, 10/33 respondieron que no tenían preferencia y les daba lo mismo una u otra droga y 7/33 optaron por enzalutamida.
Posteriormente se preguntó si además del tratamiento dirigido al hueso cuál terapia adicional inicial sería más probable de utilizar en un hombre joven (55 a 60 años de edad) que desarrollase metástasis óseas sintomáticas diseminadas mientras estuviese siendo tratado con ADT para una enfermedad solo evidenciada por el nivel del PSA.
Siendo las opciones de respuesta:
a. Enzalutamida.
b. Abiraterona.
c. Sipuleucel-T.
d. Docetaxel.
e. Otros.
El 60% optó por docetaxel; mientras que el 16% lo hizo por abiraterona y el 14% por enzalutamida.
Cuando esta última pregunta fue realizada a los investigadores de oncología del GU los resultados mostraron que 13 investigadores sobre 32 optaron por docetaxel, 11/32 lo hicieron por abiraterona y 8/32 lo hicieron por enzalutamida.
Posteriormente se preguntó a la audiencia cuál sería la probabilidad relativa de que un paciente que desarrollase metástasis mientras estuviese recibiendo ADT, por enfermedad solo evidenciada por el nivel del PSA, experimentase una respuesta antitumoral y un beneficio clínico a partir de la quimioterapia o de un tratamiento endocrino secundario (con abiraterona o con enzalutamida).
El 33% de la audiencia respondió que el beneficio clínico sería aproximadamente igual con quimioterapia que con un tratamiento endocrino secundario, mientras que el 31% respondió que sería mayor con la quimioterapia y el 32% respondió que el beneficio sería mayor con la terapia endocrina.
Cuando se preguntó a los investigadores de oncología del GU si desde una perspectiva global y basándose en los datos de ensayos clínicos y en la experiencia clínica propia cuál sería la probabilidad relativa de que un paciente que desarrollase metástasis mientras estuviese recibiendo ADT por enfermedad solo evidenciada por el nivel del PSA experimentase una respuesta antitumoral y un beneficio clínico a partir de la quimioterapia o de un tratamiento endocrino secundario (con abiraterona o con enzalutamida.
Veinte de 33 investigadores dijeron que sería aproximadamente igual; mientras que 9/33 respondieron que sería mayor con la terapia endocrina y 4/33 respondieron que el beneficio sería mayor con quimioterapia. Además, cuando a este grupo de investigadores se preguntó —desde una perspectiva global y basándose en los datos de ensayos clínicos y en la experiencia clínica propia— cómo se compara la rapidez de la respuesta antitumoral con quimioterapia con la del tratamiento endocrino secundario (con abiraterona o con enzalutamida).
Diecisiete de 33 investigadores respondieron que sería aproximadamente similar; mientras que 11/33 respondieron que la respuesta sería más rápida con quimioterapia y 5/33 mencionaron que la respuesta más rápida sería con la terapia endocrina secundaria.
Ahora bien, ¿cómo se puede decidir entre terapia endocrina, sipuleucel-T y quimioterapia como terapia de primera línea en el mCRPC?
Respecto al sipuleucel-T se puede mencionar que hay datos prospectivos muy interesantes que muestran que su administración prolongó la supervivencia en el mCRPC.
Los datos sobre su mecanismo de acción muestran que las células dendríticas se activan, que ocurre una diseminación de antígenos y luego se activan las células T y las B. Además, los datos retrospectivos muestran que la mejor población para ser tratada con este agente es la que padece enfermedad precoz. Es decir, que sipuleucel-T se consideraría un paradigma del tratamiento temprano en el mCRPC en pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos con carga mínima de enfermedad y enfermedad lentamente progresiva.(1-3)
Respecto a la eficacia relativa de docetaxel versus los inhibidores de la señalización por andrógenos se puede decir que el estudio SWOG 9916 comparó docetaxel más estramustina versus mitoxantrona más prednisona en hombres con cáncer de próstata metastásico hormonoindependiente (4) .
En ese estudio, cuyo punto final primario era la supervivencia global (SG), se observó que en el análisis por intención de tratar la mediana de la SG fue más prolongada en el grupo con docetaxel + estramustina, en comparación con el grupo con mitoxantrona + prednisona (17.5 meses vs. 15.6 meses; p=0.02 por prueba de logaritmo de rangos) y el HR correspondiente para mortalidad fue 0.80 (IC 95%: 0.67 a 0.97). Por lo que se puede concluir que la mejoría en la mediana de supervivencia de casi 2 meses con docetaxel más estramustina proveería apoyo a este régimen de tratamiento en el cáncer de próstata metastá- sico andrógeno-independiente. Por otra parte, en el estudio TAX 327 se comparó la administración de mitoxantrona más prednisona versus docetaxel más prednisona en pacientes con cáncer de próstata avanzado refractario a hormonas (5).
Dos grupos de pacientes recibieron diferentes esquemas de tratamiento con docetaxel, a saber: docetaxel 75 mg/ m2 de superficie corporal cada 3 semanas o bien 30 mg/ m2 de superficie corporal por semana durante 5 semanas en cada ciclo de 6 semanas.
En este estudio el punto final primario también consistió en la SG. Las distintas medianas de SG fueron de 16.5 meses en el grupo mitoxantrona, de 18.9 meses en el grupo docetaxel cada 3 semanas y de 17.4 meses en el grupo docetaxel semanal.
El HR para mortalidad en el grupo docetaxel cada 3 semanas (comparado con el del grupo mitoxantrona) fue de 0.76 (IC 95%: 0.62 a 0.94; p=0.009 por test estratificado de logaritmo de rangos); mientras que para el grupo docetaxel semanal el HR fue de 0.91 (IC 95%: 0.75 a 1.11; p=0.36). Por lo que se puede concluir que el tratamiento con docetaxel con prednisona administrado cada 3 semanas produjo mejor supervivencia y mejorías en las tasas de respuestas en términos de dolor, nivel sérico del PSA y calidad de vida, en comparación con mitoxantrona más prednisona.
En el estudio COU-AA-302 de fase III se comparó abiraterona más prednisona versus placebo más prednisona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración vírgenes de quimioterapia (6).
Los puntos finales coprimarios de este estudio fueron la SG y la supervivencia libre de progresión radiográfica, ambas evaluadas en la población por intención de tratar.
La mediana de la SG fue significativamente más prolongada en el grupo abiraterona que en el grupo placebo (34.7 meses [IC 95%: 32.7 – 36.8] versus 30.3 meses [IC 95%: 28.7 – 33.3]; HR: 0.81 [IC 95%: 0.70 – 0.93], p=0.0033).
La asociación de abiraterona más prednisona también mejoró en forma significativa la supervivencia libre de progresión radiográfica.
Por otra parte, el estudio PREVAIL de fase III —en el cual se administró enzalutamida a 1717 pacientes con mCRPC asintomáticos o levemente sintomáticos, y con el 11% de los mismos presentando metástasis viscerales— mostró una mediana de SG de 32.4 meses versus una mediana de 30.2 meses con placebo con un HR de 0.71 (IC 95%: 0.60 – 0.84; p<0.001).(7)
Como advertencias y también como conclusiones se puede mencionar que:
• Los ensayos clínicos con docetaxel fueron conducidos en una era en la cual había otras terapias que prolongaban la supervivencia.
• Abiraterona más corticoides fue comparada con corticoides; mientras que enzalutamida fue comparada contra placebo.
• En el estudio COU-302 se excluyeron pacientes con metástasis viscerales.
• Las diferencias en los hazard ratios y en las medianas de supervivencia fueron relativamente similares pero favorecieron moderadamente a los inhibidores de la señalización por andrógenos sobre docetaxel en particular dadas las diferencias en los tratamientos previos como también en los subsecuentes.
• Probablemente por la mejor eficacia global y por los perfiles de toxicidad relativamente favorables de los inhibidores de la señalización por andrógenos (ASIs) sobre la quimioterapia se debe favorecer el uso primario de los ASIs en la mayoría de las circunstancias.
• Por supuesto que todas estas advertencias no incluyen los métodos para una mejor selección de los pacientes.
Por otra parte, los predictores clínicos y los biomarcadores predictores de resistencia que han sido demostrados a partir de ciertas investigaciones, algunas de las cuales aún están en progreso, son:
• Predictores clínicos:
los pacientes con respuesta más corta al tratamiento primario con ADT parecen beneficiarse con el tratamiento con ASIs;
¿nivel de PSA más bajo?
¿enfermedad lítica?
¿enfermedad visceral?
• Predictores de resistencia al tratamiento dirigido al blanco del receptor androgénico:
estatus del receptor androgénico: amplificación, mutación, variante ARsv;
pérdida de PTEN;
mutación de P53.
• Predictores de resistencia al docetaxel:
expresión de la proteína ERG;
estatus del gen de modificación de la cromatina;
estatus de la señalización por Notch (8) .
Ahora bien, todavía subsisten interrogantes respecto del tratamiento; algunos son: i) ¿cuál es la chance relativa de una respuesta antitumoral en pacientes sintomáticos bajo quimioterapia y tratamiento endocrino? ii) ¿cómo difiere el tiempo hasta la respuesta? iii) ¿la quimioterapia preferida en pacientes con enfermedad sintomática es rápidamente progresiva?
Respecto a la respuesta al tratamiento con ASIs y docetaxel se puede mencionar que:
• Es dificultoso saber cómo evaluar una respuesta y qué significa una respuesta:
la interpretación del PSA es problemática bajo el tratamiento con ASIs dado que el PSA es un gen manejado por andrógenos;
¿cómo se puede evaluar el valor de la enfermedad estable?
• Probablemente la mejor manera de valorar la cuestión es el tiempo hasta la respuesta sintomática en una población sintomática:
no hay buenos datos para docetaxel;
para abiraterona la mediana del tiempo hasta la paliación del dolor fue de 5.4 meses en el estudio COU 302;
en el estudio AFFIRM, 22 sobre 49 (el 45%) pacientes evaluables en el grupo enzalutamida reportaron paliación del dolor en la semana 13; la impresión es que ASIs y docetaxel podrían ser similares siendo, quizá, los ASIs más rápidos que docetaxel.
Por último, en el ensayo AFFIRM 9 de fase III, se evaluó si el tratamiento con enzalutamida prolongaba la supervivencia en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración después de la quimioterapia. El punto final primario de ese trabajo fue la SG. Este estudio fue detenido después de un análisis interino planificado al momento de producirse 520 muertes.
La mediana de la SG fue de 18.4 meses (IC 95%: 17.3 meses – no alcanzados) en el grupo enzalutamida versus 13.6 meses (IC 95%: 11.3 – 15.8) en el grupo placebo. El HR para mortalidad en el grupo enzalutamida fue 0.63 (IC 95%: 0.53 a 0.75; p <0.001). La superioridad de enzalutamida sobre placebo fue demostrada en todos los puntos finales secundarios.
La proporción de pacientes con una reducción en el nivel de PSA ?50% fue del 54% con enzalutamida versus el 2% con placebo (p <0.001).
Además, el 25% de los pacientes con enzalutamida logró una reducción del nivel del PSA ?90%. El 21% de los pacientes nunca presentó una reducción en el nivel del PSA (9) .
Se puede concluir que la administración de enzalutamida para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración mostró una eficacia similar a la de abiraterona.
Referencias
1 Kantoff PW, Schuetz TJ Blumenstein BA, et al. Overal Survival Analysis of a phase I randomised controlled trial of a Poxviral-based PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010; 28(7): 1099- 1105.
2 Thakurta G, Sheikh NA, Fan LQ, et al. Humoral Immune Response against Nontargeted Tumor Antigens after Treatment with Sipuleucel-T and Its Association with Improved Clinical Outcome. Clin Cancer Res. 2015;21(16):3619-30. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2334. Epub 2015 Feb 3.
3 Schellhammer PF, Chodak G, Whitmore JB, Sims R, Frohlich MW, Kantoff PW. Lower baseline prostate-specific antigen is associated with a greater overall survival benefit from sipuleucel-T in the Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment (IMPACT) trial. Urology. 2013 Jun;81(6):1297-302. doi: 10.1016/j.urology.2013.01.061. Epub 2013 Apr 9.
4 Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MHA, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15):1513–1520.
5 Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15):1502–1512.
6 Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P, Fizazi K, Mainwaring P, Piulats JM, Ng S, Carles J, Mulders PF, Basch E, Small EJ, Saad F, Schrijvers D, Van Poppel H, Mukherjee SD, Suttmann H, Gerritsen WR, Flaig TW, George DJ, Yu EY,Efstathiou E, Pantuck A, Winquist E, Higano CS, Taplin ME, Park Y, Kheoh T, Griffin T, Scher HI, Rathkopf DE; COU-AA-302 Investigators. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med. 2013;368(2):138-48. doi: 10.1056 /NEJMoa1209096. Epub 2012 Dec 10.
7 Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, Loriot Y, Sternberg CN, Higano CS, Iversen P, Bhattacharya S, Carles J, Chowdhury S, Davis ID,de Bono JS, Evans CP, Fizazi K, Joshua AM, Kim CS, Kimura G, Mainwaring P, Mansbach H, Miller K, Noonberg SB, Perabo F, Phung D, Saad F, Scher HI, Taplin ME, Venner PM, Tombal B; PREVAIL Investigators. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014;371(5):424-33. doi: 10.1056/ NEJMoa1405095. Epub 2014 Jun 1.
8 Yen WC, Fischer MM, Axelrod F, Zhang C, et al. Targeting Notch Signaling with a Notch2/Notch3 Antagonist (Tarextumab) Inhibits Tumor Growth and Decreases Tumor-Initiating Cell Frequency. Clin Cancer Res 2015 21; 2084.
9 Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, de Wit R, Mulders P, Chi KN, Shore ND, Armstrong AJ, Flaig TW, Fléchon A, Mainwaring P, Fleming M, Hainsworth JD, Hirmand M, Selby B, Seely L, de Bono JS; AFFIRM Investigators. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-97. Epub 2012 Aug 15.
