Congreso ASCO – Incorporación de bevacizumab en el tratamiento del cáncer de cuello uterino recurrente y metastásico
En el Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), desarrollado en Chicago, Estados Unidos, una de las principales ponencias fue el Estudio fase III aleatorizado del Grupo de Oncología Ginecológica (GOG-0240).
Las mujeres con cáncer cervical recurrente y metastásico tienen muy pocas opciones terapéuticas, su sobrevida global es menor a 12m con el régimen estándar de quimioterapia. ElNCI, (Instituto nacional del cáncer, por sus siglas en inglés) a través de su alerta clínica del año 1999, informa que las mujeres con cáncer cervical recurrente reciben tratamiento de primera línea con quimio-radiación basado en cisplatino para enfermedad localmente avanzada.
Existe preocupación por la resistencia adquirida al platino y la amplia adopción de los protocolos de quimio-radiación, lo que ha llevado a que las terapias basadas en platinos sean menos efectivas cuando hay recurrencia.
La neovascularización tumoral, impone una característica agresiva al cáncer cervical y, por lo tanto, juega un papel central en la carcinogénesis y en la progresión de la enfermedad. Las marcas vasculares vistas al examen colposcópico en mujeres con PAP test anormales, demuestran que la angiogénesis es un marcador que sugiere enfermedad invasiva. Adicionalmente, el aumento de la densidad de la vasculatura intratumoral con una fuerte tinción del marcador de crecimiento endotelial CD31, empeora el pronóstico de estos tumores.
El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) es un importante blanco terapéutico para inhibir la angiogénesis en muchos tumores sólidos. El aumento en la expresión del subtipo oncogénico de VPH lleva a una potenciación en la acumulación del HIF1? y al incremento de la expresión del VEGF. Las onco proteínas, a través de la disregulación del gen P53 y la disregulación de las vías específicas de la proteína RB, también aumentan el VEGF.
La actividad y la tolerabilidad del anticuerpo monoclonal bevacizumab en la inhibición de la angiogénesis en la población con cáncer cervical recurrente, se demostró en un estudio fase II, realizado por el grupo GOG (protocolo 227C). El estudio GOG-0240 usó un diseño factorial 2×2 en el que se aleatorizaron 452 mujeres de Estados Unidos y España en cuatro grupos de tratamiento:
1. Paclitaxel y cisplatino.
2. Paclitaxel, cisplatino y bevacizumab (15mg/kg cada tres semanas).
3. Paclitaxel y topotecán.
4.Paclitaxel, topotecán y bevacizumab (15mg/kg cada tres semanas).
Todas las pacientes debían tener enfermedad medible y ninguna debía haber recibido quimioterapia previamente. Nótese que los regímenes 1 y 3 consistían en quimioterapia sola, lo regímenes 2 y 4 consistían en quimioterapia con bevacizumab 15mg/kg.
Además de estudiar la terapia dirigida hacia VEGF, hubo interés en conocer en esta población el efecto de la quimioterapia sin platino (topotecan más paclitaxel). Este régimen fue seleccionado, de acuerdo con los datos de laboratorio que indicaban sinergismo entre topotecan e inhibidores del microtúbulo y por un estudio fase II en el que también se observó que el régimen era activo.
En el estudio GOG-0240 las pacientes fueron tratadas cada 21 días hasta evidenciar progresión de la enfermedad, toxicidad o respuesta incompleta. El objetivo principal del estudio fue determinar si alguna de las intervenciones mejoraba la sobrevida global. Los eventos adversos fueron reportados utilizando los sistemas automatizados del NCI ADEER.
Los objetivos secundarios estudiados fueron la sobrevida libre de progresión y la tasa objetiva de respuesta del tumor, evaluando este objetivo, de acuerdo con los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) v 1.0
Otros objetivos del estudio fueron: la calidad de vida, el análisis de los marcadores pronósticos estudiados en estudios fase III previos, la influencia de la dependencia a nicotina o tabaco en la sobrevida global de esta población, el análisis de células tumorales circulantes y la expresión de isoformas del VEGF.
Asumiendo que no hay interacciones entre las intervenciones, se utilizó un análisis factorial 2×2 en el estudio para identificar la eficacia de la terapia anti VEGF y la sustitución de topotecan, por cisplatino. Se estratificaron prospectivamente las pacientes por el estadío GOG, si tenían terapia previa con platino y según el estadío de la enfermedad (metastásica vs. recurrencia persistente).
Las diferencias entre la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global fueron evaluadas por factorización y se estratificaron las variables de acuerdo con factores pronósticos. Se estimó una muestra de 450 pacientes, para observar en última estancia 346 muertes en el análisis final, y darle al estudio un poder del 90%, donde la capacidad de cada factor para disminuir el riesgo de muerte en un 30% estaría contenida, limitando al mismo tiempo, el error de tipo 1 para cada factor en el 2,5% cada uno. Un resultado clínicamente significativo sería prolongar la supervivencia global de 12 m a 16 m.
El estudio GOG-0240 se abrió en abril de 2009, en enero de 2012 se alcanzó el tamaño muestral objetivo, en febrero 2012 se observaron 174 muertes, por lo cual, se realizó un análisisinterno; finalmente, en marzo del 2012, el NCI decidió liberar el análisis de topotecan/ paclitaxel. La dupla de quimioterapia sin platino, no mejoró la supervivencia comparada con cisplatino paclitaxel.
En diciembre de 2010 se cerró la base de datos, en marzo de 2013 se publicó el abstract, en mayo de 2013 la NCCN (National Comprehensive Cancer Network) consideró la quimioterapia más bevacizumab en la actualización de las guías de práctica clínica.
220 pacientes fueron tratadas con quimioterapia sola o quimioterapia más bevacizumab; se aparearon las pacientes en dos grupos, de acuerdo con la edad, histología tumoral, estadío de la enfermedad y de acuerdo con la presencia de enfermedad pélvica previamente irradiada.
Más del 70% de la población en el estudio había recibido quimioterapia basada en platino y ésta también se distribuyó equitativamente en los 2 grupos. La sobrevida global promedio fue de 13.3 meses para el grupo de quimioterapia sola y de 17 meses para el grupo de quimioterapia más bevacizumab. Se redujo significativamente el riesgo de muerte en los grupo de bevacizumab con un hazard ratio (HR) de 0.71 (IC 0.54-0.94 y un valor p de 0.0035).
La mediana de sobrevida libre de progresión para quimioterapia sola fue de 5.9 meses y8.2 meses en las pacientes tratadas con bevacizumab. Los regímenes de bevacizumab redujeron significativamente el riesgo de progresión con un hazard ratio de 0.67 (IC del 95% (0.54, 0.82); p es igual a 0.0002) y con una tasa de respuesta mejorada con bevacizumab del 48% vs. 36% para quimioterapia sola.
Al analizar los regímenes por separado, la sobrevida global promedio con cisplatino – paclitaxel fue de 14.3 meses, con cisplatino – paclitaxel, bevacizumab de 17.5 meses, y con topotecan – paclitaxel bevacizumab de 16.2 meses, con una tasa de respuesta del 47%. El efecto positivo de bevacizumab se demuestra en mujeres entre 48 y 56 años, performance status de 1 y aun fue efectivo en pacientes con irradiación previa de la pelvis.
Cuatro pacientes presentaron eventos adversos fatales en cada grupo, en el de bevacizumab la hipertensión fue el más frecuente. Los eventos gastrointestinales (fístulas grado 3), genitourinarios y los eventos tromboem- bólicos fueron más frecuentes en el grupo de bevacizumab.
Para analizar la calidad de vida se utilizó la prueba FACT, que consiste en la suma de bienestar físico (7 ítems), bienestar funcional (7 ítems) y los 15 ítems de la subescala de cáncer de cérvix. Al comparar los diferentes grupos, se observó una diferencia clínicamente significativa de 4 a 5 puntos. La colaboración con los cuestionarios de calidad de vida son típicos en este tipo de pacientes.El trial outcome index score estuvo sobre 70 para ambos grupos. No se encontró en el grupo de bevacizumab un deterioro significativo de la calidad de vida (solo reportó 1 punto más bajo comparado con el de quimio).
Como conclusión del estudio, se encontró que los regímenes que utilizaron bevacizumab dieron como resultado un aumento en la sobrevida global y sobrevida libre de progresión.
El aumento en 3.7 meses es clínicamente significativo y es consistente con el objetivo que se propuso al iniciar el estudio. El efecto de bevacizumab es sostenido con múltiples factores pronósticos que incluyen la presencia de enfermedad en una pelvis previamente irradiada. La sobrevida global promedio de 1.3 meses con quimioterapia es similar a la cisplatino-paclitaxel, como se reportó en el estudio previo GOG-204.
Los regímenes con bevacizumab mejoraron la sobrevida libre de progresión y las tasas objetivas de respuesta tumoral. No se encontraron nuevos eventos adversos en esta población de pacientes, incluyendo las previamente irradiadas, y aunque aumentaron los eventos tromboembólicos y las fístulas en los grupos de bevacizumab, su incidencia fue menor al 10%. Cabe resaltar que la mejoría de la sobrevida global con bevacizumab no disminuyó la calidad de vida relacionada con la salud. Este es el primer agente molecularmente dirigido que mejora la sobrevida global del cáncer ginecológico.
Debe considerarse incorporar terapias anti VEGF para el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada. Con respecto a la población GOG-0240 de pacientes con enfermedad recurrente, los resultados abren las puertas para estudiar otras clases de agentes anti-angiogénesis tales como moléculas VEGF dependientes y no VEGF dependientes, que alteran las vascularidad, son inhibidores del checkpoint Wee-1, e inhibidores de la Notch gamma secretasa.
Conclusiones
• Bevacizumab más quimioterapia mejoran significativamente la sobrevida global del cáncer de cérvix en estadío IVB, recurrente o persistente.
– La mejoría cercana a los 4 meses en la sobrevida global es clínicamente significativa.
– El aumento de la mediana en sobrevida libre de progresión y la tasa de sobrevida global fue igualmente demostrado.
– El grupo de cisplatino más paclitaxel no tiene un desempeño inferior.
– Se ven los beneficios incluso cuando la enfermedad recurrente está en la pelvis irradiada.
• El tratamiento con bevacizumab está asociado con un aumento en la tasa de eventos adversos.
– 3-8% es la tasa conocida de eventos adversos relacionados con bevacizumab.
• La mejoría de la sobrevida global con bevacizumab no se acompaña de un deterioro de la calidad de vida, la misma que fue evaluada con el HRQoL (calidad de vida relacionada con salud).
• Bevacizumab es el primer agente que tiene como objetivo mejorar la sobrevida global en cáncer de cérvix.
