Congreso ASH – Actualización del estudio ENESTnd: nilotinib vs imatinib en pacientes con diagnóstico reciente de leucemia mieloide crónica en fase crónica
En el Congreso de la Sociedad Americana de Hematología en la ciudad de New Orleans, Estados Unidos, uno de los importantes temas que se abordó fue, la actualización del estudio ENESTn, del impacto de la respuesta molecular temprana y el riesgo de Sokal al momento del diagnóstico sobre los resultados a largo plazo.
Los primeros resultados del estudio ENESTnd (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trials-newly diagnosed patients) fueron presentados por primera vez en el año 2009. El diseño del estudio fue un estudio extenso que involucró a muchos países y pacientes.
Los pacientes se aleatorizaron en función del puntaje de riesgo de Sokal para recibir imatinib 400 mg. una vez al día, nilotinib 400 mg. dos veces al día o nilotinib 300 mg. dos veces al día. El estudio original estaba previsto para 5 años, pero se agregaron 5 años más, por lo que la duración del seguimiento es de 10 años con el objetivo de analizar particularmente la eficacia, la respuesta molecular, la toxicidad y tolerabilidad.
Los análisis de eficacia estuvieron basados en la población por intención de tratar (ITT). El análisis de seguridad se realizó en la población de pacientes que recibieron mayor o igual a 1 dosis del fármaco de estudio. En cuanto a la progresión de la enfermedad, es importante destacar que los datos sobre la progresión a fase acelerada/crisis blástica y la supervivencia global se recolectaron cada 3 meses durante el seguimiento, incluyendo el periodo de suspensión del tratamiento.
Los valores P se proporcionaron con fines descriptivos sin ajuste para comparaciones múltiples. Para los análisis principales, los pacientes con muestras evaluables de PCR a los 3 meses se agruparon por niveles de transcripción del BCR-ABL: menor o igual que 1%, mayor que 1% a menor o igual que 10%, y mayor que 10%.
Después de 5 años de seguimiento, el 51.2% de los pacientes en el grupo de imatinib 400 mg. todavía están bajo tratamiento, el 62.4% están bajo tratamiento con nilotinib 300 mg. e incluso un porcentaje más alto (65.1%) reciben todavía nilotinib 400 mg.
Los pacientes con una respuesta sub óptima o que fallaron al tratamiento con nilotinib 300 mg. o imatinib entraron al estudio de extensión para recibir nilotinib 400 mg. dos veces al día.
Los motivos para la suspensión de imatinib 400 mg. por eventos adversos en comparación con nilotinib 300 mg. fueron similares, pero la respuesta fue sub óptima para imatinib especialmente porque la progresión de la enfermedad fue más alta en este grupo.
La incidencia acumulada de la respuesta molecular fue mayor en ambos grupos de nilotinib después de un año de tratamiento en comparación del grupo de pacientes tratados con imatinib. Esta diferencia persistió durante 4 años. Esto significa que nilotinib fue capaz de suprimir algunas células positivas que fueron resistentes a imatinib pero todavía sensibles a nilotinib.
El mismo concepto también se puede aplicar a las curvas que muestran la incidencia de respuesta molecular, definida como una respuesta mayor o igual que 4.5-logs (BCR-ABLIS menor o igual que 0.0032%).
Esta respuesta fue de casi el doble en ambos grupos de nilotinib en comparación con lo observado con imatinib. La respuesta molecular estuvo presente en más de la mitad de los pacientes de ambos grupos tratados con nilotinib en comparación con el 31% de los pacientes tratados con imatinib. Es importante recordar que lo anterior es un criterio clave de elegibilidad para muchos estudios de remisión sin tratamiento.
En cuanto a la respuesta molecular de acuerdo al puntaje de riesgo de Sokal, cuando se aleatorizaron los pacientes en base a este criterio, hubo una clara ventaja para los pacientes tratados con nilotinib en todos los puntajes de riesgo, pero probablemente ésta fue superior para los pacientes en los puntajes de riesgo más altos.
Los pacientes que permanecieron bajo tratamiento con nilotinib tuvieron mucho menos casos de progresión a la fase acelerada/crisis blástica con respecto a lo observado en los pacientes tratados con imatinib.
Es importante considerar que los marcadores de la progresión no sólo son parámetros hematológicos, sino también parámetros clínicos y la presencia de otras anomalías.
En la población de pacientes por intención de tratar se observó el doble de progresión en los pacientes tratados con imatinib (incluso después de la suspensión) en comparación con los pacientes tratados con nilotinib. Es importante observar que hubo dos progresiones muy tardías, una en un paciente tratado con imatinib y otra en un paciente tratado con nilotinib 300 mg. dos veces al día, ambos pacientes tenían BCR-ABL mayor que 10% a los 3 meses de tratamiento.
En cuanto a la supervivencia libre de eventos y a la supervivencia libre de progresión, se pudo apreciar una tendencia hacia un mejor resultado en los pacientes tratados con nilotinib en comparación con lo observado en los pacientes tratados con imatinib.
Lo mismo se observó en la supervivencia libre de progresión y a la supervivencia global. Es importante mencionar que hubo diferencias en cuanto al número de muertes en pacientes con leucemia mieloide crónica avanzada, se observaron 15 en imatinib en comparación con 6 y 4 en ambos grupos de 300 y 400 mg. de nilotinib, respectivamente.
En cuanto a la tolerabilidad, los nuevos eventos de toxicidad de grado 3 ó 4 se observaron tanto en los pacientes tratados con imatinib como con nilotinib. Es importante destacar que durante los 5 años se observaron muy pocos eventos nuevos, lo que demostró el buen perfil de tolerabilidad de los dos fármacos.
Se observaron más eventos cardiovasculares a 5 años en ambos grupos de nilotinib con respecto a lo observado en el grupo de imatinib.
En cuanto a los eventos cerebrovasculares isquémicos, se observó un caso para imatinib, uno para nilotinib de 300 mg. y 3 para nilotinib de 400 mg. en el quinto año. No se presentó enfermedad arterial periférica en el grupo de imatinib, se observaron 4 casos en total en el grupo de nilotinib 300 mg. y 6 en el de nilotinib 400 mg.
Es importante observar, sin embargo, que debido a la tasa de suspensión de imatinib, los pacientes tuvieron una mayor exposición a nilotinib que a imatinib. También es importante destacar que aproximadamente el 85% de los pacientes con un evento cardiovascular tenían al menos un factor de riesgo y no tenían un manejo óptimo de la hiperglucemia y la hipercolesterolemia.
Cuando se tomaron en cuenta las categorías BCR-ABL a los 3 meses para determinar quiénes realmente tuvieron una respuesta óptima, se pudo apreciar que el 67% de los pacientes tuvieron una respuesta óptima (BCR-ABL menor o igual que 10%) con imatinib en comparación con el 91% de los pacientes tratados con nilotinib. De ese porcentaje de pacientes en el grupo de nilotinib más de la mitad de ellos tuvieron niveles inferiores al 1%.
Cuando se analizó el efecto del tratamiento con nilotinib en los grupos de riesgo de Sokal, se observó una distribución similar en todos los grupos de riesgo.
Los pacientes con falla de la respuesta molecular temprana (definidos por protocolo como aquellos con niveles de transcripción de BCR-ABL mayor que 10% a los 3 meses) fueron 88 (33%) del grupo de imatinib y 24 (9%) del grupo de nilotinib.Los pacientes con falla de la respuesta molecular temprana tuvieron una mala supervivencia libre de progresión a los 5 años.
Por otra parte, aquellos pacientes que presentaron niveles de transcripción de BCR-ABL menor o igual que 1% (56% vs 16% de los pacientes tratados con nilotinib e imatinib, respectivamente) tuvieron una buena supervivencia libre de progresión y una tasa alta de respuesta molecular a los 5 años.
Conclusiones
Después de 5 años de seguimiento, las tasas de supervivencia libre de eventos, de supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fueron más altas en los pacientes tratados con nilotinib que con imatinib.
Nilotinib demostró mayores tasas de respuesta molecular temprana y un riesgo reducido de progresión.
A los 5 años, más de la mitad de los pacientes tratados con nilotinib habían logrado una respuesta molecular, un criterio clave de elegibilidad para muchos estudios de remisión sin tratamiento.
Se informaron numéricamente más eventos cardiovasculares en ambos grupos de nilotinib en comparación con imatinib.
Estos datos a largo plazo confirman que nilotinib 300 mg. dos veces al día es el manejo estándar en pacientes con diagnóstico reciente de leucemia mieloide crónica en fase crónica.
